[发明专利]三元纳米复合药物、其制备方法和其用于制备治疗肿瘤的药学组合物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种纳米复合药物，特别是涉及一种三元纳米复合药物、其制备方法、其于制备治疗肿瘤的药学组合物的用途。本发明还涉及该三元纳米复合药物与二元纳米复合药物用于制备利用超声波激发从而治疗肿瘤的药学组合物的用途。本发明可实现化学药物与超声波协同治疗恶性肿瘤，特别是多药耐药肿瘤的治疗。

背景技术

化疗是临床治疗恶性肿瘤的主要方法。然而，化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有不同程度的损伤，破坏人体的免疫系统，影响患者的生存质量。严重的化疗副作用会导致肿瘤患者免疫力低下、身体衰弱，是化疗无法继续进行的主要原因之一。困扰化疗治疗肿瘤的另一瓶颈是肿瘤细胞的多药耐药性。耐药肿瘤细胞是由化疗药物诱导产生的、能耐受多种化疗药物的一种突变恶性肿瘤细胞。统计表明，在肿瘤化疗中，超过90%的患者死亡与肿瘤多药耐药相关。因此，在降低化疗药物副作用的同时，克服肿瘤的多药耐药性，对癌症的治疗具有重要意义。

TiO₂是一种宽禁带n型半导体材料，其锐态矿型带隙能为3.2eV，相当于波长为387nm的光子能量。当TiO₂受到能量大于或等于带隙能的光线或辐射激发后，会在价带和导带上分别产生强氧化性的光生空穴（h⁺）和强还原性的光生电子（e^-）。当处于水溶液中的TiO₂受到激发后，会产生反应活性很高的氢氧自由基和活性氧类分子等自由基。上述自由基能够破坏生物组织，导致细胞的死亡。因此，纳米TiO₂已被广泛应用于肿瘤细胞的光动力治疗研究领域。然而，通常TiO₂需要紫外线或更短波长的射线来激发，这极大地限制了TiO₂光动力治疗肿瘤的实际应用。为了克服激发源的困扰，日本学者金平幸辉等人提出采用超声波激发纳米TiO₂治疗肿瘤。其机理在于，超声波穿透能力强，可引起组织机械振动和温热效应，从而引发组织产生OH¹、OH、H₂O₂、O等活性自由基（ROS），破坏肿瘤细胞结构（授权国家：中国，公布日期：2009年1月14日，专利号：200680049369.5.专利名称：超声波癌治疗促进剂和杀细胞剂）。

在肿瘤化疗药物输送方面的研究显示，以纳米粒子为载体的药物输送体系与肿瘤细胞接触后，细胞膜发生内陷并将纳米粒子载药体系包裹形成内涵体，从而进入细胞内。这个过程能够避免细胞膜表面的p-糖蛋白所介导的药物外排作用，从而克服肿瘤细胞的多药耐药。基于以上机理，一些生物相容性好、毒性低、比表面积大的无机纳米材料，如Fe₃O₄、SiO₂、TiO₂、ZnO等已被广泛地用于耐药肿瘤细胞的药物输送，并取得了良好的研究进展。以纳米粒子为载体的药物输送体系虽然利用细胞膜内吞作用巧妙地避免了p-糖蛋白对药物的外排，但是耐药肿瘤细胞的耐药分子机制依然存在，药物在内涵体内被释放后，p-糖蛋白依然可将与其临近的药物排到细胞外。因此，绝大多数基于纳米粒子的药物输送体系只能在一定程度上逆转多药耐药现象，但不能完全克服肿瘤细胞的多药耐药性。由于半导体材料良好的光电效应，以低毒纳米半导体材料为载体的药物输送与载体材料本身具备的光动力治疗能力相结合，发展出了耐药肿瘤细胞的多模式治疗。东南大学王雪梅教授课题组在多模式治疗耐药肿瘤细胞方面取得了重要的研究进展。他们将阿霉素（Doxorubicin,简称DOX）装载于ZnO纳米粒子上构建药物输送体系，利用紫外线激发ZnO产生ROS，实现了光动力治疗与化疗相结合的耐药肿瘤细胞的双模式治疗（H.Zhang,B.Chen,H.Jiang,C.L.Wang,H.Wang,X.M.Wang.Biomaterials,2011,32:1906-1914.）。然而，如前所述，以紫外线为激发源将限制半导体材料光动力治疗的应用。

因此，存在需求来解决肿瘤治疗过程中化疗药物的副作用以及肿瘤细胞的多药耐药现象，以及解决半导体材料光动力治疗的激发源受限的问题。

发明内容

本发明的目的是解决半导体材料光动力治疗的激发源受限的问题，并解决肿瘤治疗过程中化疗药物副作用与肿瘤细胞多药耐药现象。

本发明的第一方面提供一种三元纳米复合药物，其包含：

核心载体，其包含能够被超声波激发从而产生活性自由基的第一纳米粒子、具有医学成像信号的基于所述第一纳米粒子的复合纳米粒子，或其组合；