[发明专利]用于眼角膜移植的他克莫司眼用剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体涉及一种用于眼角膜移植的他克莫司眼用前体囊泡剂及其制备方法。

背景技术

角膜疾病是目前主要的致盲角膜病，角膜移植手术是治疗此类疾病最直接和有效的方法，而角膜移植手术后的免疫排斥反应是失败的主要原因。目前临床采用皮质类固醇、免疫抑制剂和环孢素A等一些药物来降低免疫排斥反应发生率。糖皮质激素是防治术后移植排斥反应的主要手段，但是其长期应用不仅可以导致多种并发症，而且往往不能有效的抑制高危角膜移植术后的排斥反应。环孢素A在眼科的应用越来越广泛，但是环孢素滴眼液为油溶性溶剂，其滴入后患者顺应性不好，且易发生过敏。临床试验表明，他克莫司在心、肺、肠、骨髓等移植中的应用有很好的疗效。同时其在治疗自身免疫性疾病、眼过敏性疾患，以及角膜移植后的免疫排斥反应均有良好的疗效。

他克莫司（Tacrolimus，FK506）是一种大环内酯类新型免疫抑制剂，由一个半酮基，α、β双酮基及23个环组成，其分子式为C44H69NO12·H2O，分子量为822.5。室温下呈白色结晶或晶状粉末，在固体状态下相对稳定，不溶于水，溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇、乙酸乙酯等非极性溶剂。呈亲脂疏水性，其熔点为127~129°C。

目前，他克莫司在临床广泛上应用于器官移植的抗排斥反应和治疗自身免疫系统疾病，在眼科领域已用于角膜移植术后与免疫相关眼病的治疗。他克莫司属钙调蛋白磷酸酶抑制剂，其免疫抑制作用机制与环孢素A相似，但抑制T 细胞活性的能力比环孢素 A强100倍。其作用机制是通过抑制相关细胞因子转录因子的活性来抑制淋巴细胞活化。他克莫司通过与细胞内蛋白FKBP-12结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的激活，阻止活化T细胞核转录因子(NF-AT)的去磷酸化和易位，NF-AT这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子。他克莫司还可以抑制编码IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-α的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的T细胞活化，细胞因而受到抑制，从而发挥强大的免疫抑制作用。经FK506治疗的角膜植片，排斥反应的相关因子和细胞表达明显降低。

目前，藤泽药品工业公司的他克莫司胶囊、注射液已广泛用于治疗肝、肾和骨髓移植的急性排斥治疗，现已经作为预防、治疗排斥反应以及自身免疫性疾病的一线药物。他克莫司获批准上市的外用制剂为他克莫司软膏（tacrolimus ointment，商品名普特彼），其适应症是中至重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。基于眼部给药的敏感性和刺激性，未见有他克莫司软膏直接眼部局部给药用于治疗移植后免疫排斥反应的报道。

他克莫司吸收的个体差异较大，广泛分布于各组织中，入血后大部分通过胆汁排泄，对肝功能不全的患者需调整剂量。同时，他克莫司与其他免疫抑制剂一样存在毒副作用：可引起肾功能损伤、高血压、高血糖、白细胞增多及高钾低镁血症；肾毒性、神经毒性和消化道副作用较明显。他克莫司的副作用与给药途径相关，静脉给药的副作用大于口服，文献报道中动物实验结果表明，眼局部给药可明显减少全身用药时的副作用。目前他克莫司用于角膜移植免疫排斥反应的临床使用方式有两种：全身用药和局部用药。其中，全身用药包括腹腔内注射和肌肉注射。

目前我国尚无上市的他克莫司眼用制剂，据文献“中国医院药学杂志 2005,14（11）：715-716”报道了他克莫司滴眼液的制备及临床应用，其他克莫司滴眼液由他克莫司、羟丙甲纤维素、氯化钠和硫柳汞等组成，在文献“中国医院药学杂志 2009,29（22）1951-1952” 报道了他克莫司滴眼液的质量控制及稳定性考察，这类滴眼液稳定性很差，经典恒温加速试验预测储存有效期结果表明，他克莫司滴眼液在25°C的有效期仅为46.69天，在4°C贮存的有效期约为2.55年。由文献报道结果可知，他克莫司水溶液稳定性较差，不利于产品的运输和贮存。另外，滴眼液用于局部滴眼时，易被快速清除，并且由于他克莫司具有分子量大和不溶于水的理化特点，使其局部应用时的眼内吸收差，不能产生有效的眼内药物浓度。