[发明专利]一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于苯并咪唑类化合物及其制备和应用领域，特别涉及一种硝基苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

肾素-血管紧张素系统（RAS）在调节人体血压、维持水电解质平衡和高血压病的发病中起着重要作用。血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素I（AngI）,AngI可被血管紧张素转化酶（ACE）在内皮细胞内转化为血管紧张素II（AngII），AngII是RAS的主要介质，在维持心血管的自身稳定方面起着重要的作用。目前已知的AngII受体有AT1、AT2、AT3和AT4四种亚型。研究表明：AngII的主要生理药理作用是通过G蛋白偶联的AT1受体起作用的。AT1受体主要分布在人体的肾脏、心脏、血管平滑肌细胞、肾上腺皮质、脑、血小板及胎盘，其介导的功能有：血管收缩、增加钠潴留、抑制血管紧张素原分泌、增加内皮素分泌、增加加压素释放、促进心肌肥大、心肌纤维化、增加心肌收缩力、诱发心律失常等。AT1受体拮抗剂通过与组织的AT1受体结合，完全阻断AngII直接收缩血管（包括非ACE途径生成的AngII）的作用，降低外周血管阻力；通过抑制醛固酮的分泌，减少肾小管的水钠重吸收，使血压下降；通过抑制AngII的促血管平滑肌细胞、心肌细胞的增殖作用，防止血管壁增厚和心肌肥厚；此外，还可以改善原发性高血压病患者的胰岛素敏感性，降低血浆去甲肾上腺素水平，降低交感神经兴奋性。研究证明：AT1受体拮抗剂对其他受体、酶、离子通道以及激肽系统均无影响，对RAS更具有特异性和选择性。

由于AT1受体拮抗剂的独特的抗高血压作用，近年来陆续开发了一系列高效的AT1受体拮抗剂药物，美国FDA也相继批准氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）、伊贝沙坦（irbesartan）、坎弟沙坦（Candesartan）、替米沙坦（telmixartan）等应用于临床。

氯沙坦于1994年在瑞典上市，成为第一个用于临床的ARB类药物。对氯沙坦的构效关系的研究表明：在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高；引人的苯环邻位有一酸性官能团，酸性越强亲和力越大，例如：-CN、-COOMe、CF₃、-CONH₂等均能达到和羧酸相同的亲和力，四氮唑不仅如此，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用，效果更好；末端苯环上的酸性取代基位置十分重要，2’、6’双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降一个数量级；咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的亲脂性侧链，如正烷烃；而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力；咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团；咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等。

氯沙坦的发现为AngⅡ受体拮抗剂的研究提供了分子模型，揭示了该类化合物的3大部分结构：咪唑环结构、4-亚甲基-1,1’-联苯结构、四氮唑结构。近年来许多国家都以此为模板，进行结构修饰和改造，得到更多良好的AT₁受体拮抗剂。