[发明专利]一种含胸腺法新的注射用冻干组合物及其制备方法

说明书

  

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及胸腺法新的一种注射用冻干组合物及其制备方法。 

  

背景技术

1965年Goldstein等首先从动物胸腺中分离到有生物活性的多肽，命名为胸腺肽，之后人们对胸腺肽认识不断深入，并作为人类疾病的一种新的治疗方法，特别是免疫缺陷、肿瘤和感染性疾病中的治疗，尤其受到人们关注。目前从胸腺分离出来并称为胸腺激素的多肽已有很多，其中认识得最清楚之一的是胸腺素第5组分（TF5）。动物实验和人体试验表明，TF5可以纠正许多因胸腺功能所致的免疫缺陷，还用于治疗病毒性、感染性疾病，在肿瘤治疗中加用TF5可以增强治疗的效果。TF5的主要活性成分是胸腺肽α1(Thymosin α1，Ta1)；胸腺肽α1也成为胸腺法新(Thymalfasin)。 

胸腺法新是由28个氨基酸组成的多肽，其N末端丝氨酸被乙酰化；其结构式为Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH；分子式为C₁₂₉H₂₁₅N₃₃O₅₅；分子量为3108。 

胸腺法新在病毒性疾病治疗中已被广泛使用，目前在乙型肝炎、丙型肝炎的治疗上有着良好的效果。胸腺法新还作为艾滋病重要治疗方法——鸡尾酒方案的组成成分，在HIV的治疗领域起着重要的作用。胸腺法新作为免疫调节剂应用于肿瘤免疫治疗的作用也越来越多的受到人们的关注，临床上已用于许多肿瘤的治疗，如非小细胞肺癌、恶性黑色素细胞瘤、肝癌、非霍杰金淋巴瘤及其他肿瘤。胸腺法新作为疫苗佐剂，对免疫系统功能受损或抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，可增强患者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。 

目前市售的商品名为日达仙（Zadaxin）的注射用胸腺法新为皮下注射制剂，其组成为每瓶含胸腺法新1.6mg、甘露醇50mg，并用磷酸钠缓冲液调pH值至6.85。 

公开号为CN1840177A的中国专利申请公开了一种胸腺法新的小容量注射液，注射液的pH为5.0~7.5。注射液的组成包括0.02%~约1.0%(w/v)胸腺法新、约0.02%~约5.0%(w/v)缓冲剂(如磷酸氢二钠缓冲剂)、约0.5%~约5.0%(w/v)等渗调节剂(如甘露醇)、约0.1%~约5.0%(w/v)稳定剂(如甘氨酸)、防腐剂(如间甲酚)。 

公开号为CN102813632A的中国专利申请公开了一种胸腺法新的冻干粉，所述冻干粉由下述溶液冷冻干燥获得：0.1mg/mL~10mg/mL胸腺法新、10mg/mL~100mg/mL甘露醇、磷酸盐缓冲溶液调节pH至6.6~7.2。 

公开号为CN102441160A的中国专利申请公开了一种胸腺法新注射制剂。同时公开了赋形剂对制剂稳定性的影响，其公开的内容表明两种填充糖组合物优于一种填充糖，具体为：山梨醇+乳糖>山梨醇+甘露醇>山梨醇+蔗糖>山梨醇>甘露醇>蔗糖。 

公开号为CN102247319A的中国专利申请公开了一种含有胸腺法新的药物组合物，其组成为胸腺法新、甘露醇、山梨醇的重量比为16:25~75:25~75，并使用0.01M醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH值至3.8~4.2。 

目前对于胸腺法新冻干粉制剂稳定性的研究多是针对其中的赋形剂、或者是pH调节剂的选择，虽然取得了一定的成果，但是其稳定性仍然不能满足注射剂在长期放置后稳定性的要求，从而造成注射剂的保存周期缩短，临床用药存在安全隐患。 

  

发明内容

本发明的目的在于提高胸腺法新的冻干粉制剂的稳定性，为了达到这一目的，本发明提供了一种新的含胸腺法新的注射用冻干组合物及其制备方法，同时本发明还提供了一种更简便、节能并易于工业化生产的冻干工艺。 

本发明提供了一种含胸腺法新的注射用冻干组合物，由胸腺法新、赋形剂、pH缓冲剂组成；所述组合物的制备方法为： 

步骤(1)：将赋形剂、pH缓冲剂溶解于水中，通过活性炭过滤，得第一滤液。其中优选地步骤(1)中水的添加量以体积计算为配液总体积的60~80%。