[发明专利]光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法。

背景技术

光学纯氨基醇（结构如式3所示）是制备阿巴卡韦（Abacavir，EP434450）和卡巴韦（Carbovir，JOC1995，60，4602-16.）等抗艾滋病药物的关键中间体。

光学纯氨基醇的不对称合成路线多达十几条，但均存在制备步骤冗长、反应条件苛刻、原料不易获得、制造成本高等缺陷。

消旋氨基醇 (±)-3可由消旋化合物 (±)-4（又称化合物4） 通过保护(参见WO2005075426A)、还原(参见WO2006040625A)、去保护(参见EP0878548A)反应步骤制得（见图1），再将消旋氨基醇 (±)-3进行手性拆分，即得光学纯氨基醇（3）。

US5034394A公开了一种光学纯氨基醇的手性拆分方法（见图2），该方法所用手性拆分试剂为昂贵的酒石酸二苯甲酸酯，拆分溶剂为无法回收的乙腈和甲醇，必须将拆分溶剂进行燃烧处理，存在制造成本高、环保有待解决、产业化应用受到限制等缺陷。

CA02591566A公开了一种光学纯氨基醇的手性拆分方法（见图3），该方法所用手性拆分试剂为酒石酸，拆分溶剂为甲醇，该方法解决了溶剂回收难、制造成本高等问题，但存在光学纯氨基醇的产品收率和光学纯度均不够理想等缺陷。

EP1857458A公开了将不需脱盐的光学纯氨基醇酒石酸盐和光学纯氨基醇盐酸盐直接用于制备阿巴卡韦和卡巴韦的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法，其中，所述的光学纯氨基醇盐酸盐选自结构如式1所示的光学纯氨基醇盐酸盐1（又称化合物1）、结构如式2所示的光学纯氨基醇盐酸盐2（又称化合物2）的任一种，由化合物4经酯化开环反应、氨基保护反应、酯还原反应和脱保护成盐反应制得。

本发明的优选技术方案中，所述的酯化开环反应包括下述步骤：

1）将化合物4溶于甲醇或乙醇，在-10℃~10℃条件下，滴加1当量氯化亚砜后，搅拌，至反应完全，再加入0.6当量L-酒石酸和3当量水，调节pH1.5-2.5，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得结构如式5所示的光学纯化合物5（又称化合物5）；

2）在滤液中加入0.9当量D-酒石酸，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得结构如式6所示的光学纯化合物6（又称化合物6）；

或者所述的酯化开环反应包括下述步骤：

3）将化合物4溶于甲醇或乙醇，在-10℃~10℃条件下，滴加1当量氯化亚砜后，搅拌，至反应完全，再加入0.6当量D-酒石酸和3当量水，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得光学纯的化合物6； 

4）在滤液中加入0.9当量L-酒石酸，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得光学纯化合物5。

本发明的优选技术方案中，所述的氨基保护反应包括下述步骤：

1）将光学纯的化合物5或光学纯的化合物6分别悬浮于乙酸乙酯，搅拌，调节pH7-8，加入1当量的二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)，至反应完成后，加水稀释，取有机层；

2）将有机层用干燥剂干燥后，减压旋蒸，蒸馏残留物经结晶溶剂结晶，分别制得结构如式7所示的光学纯化合物7（又称化合物7）或结构如式8所示的光学纯化合物8（又称化合物8）。

本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、4?分子筛的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的还原反应包括下述步骤：

1）将光学纯的化合物7或光学纯的化合物8分别溶于溶剂，加入1-5当量的还原剂和0.01-0.1当量的还原助剂，待反应完成后，用酸性水溶液淬灭反应后，减压旋蒸除去溶剂后，加入乙酸乙酯和水，搅拌，取有机层；

2）将有机层用干燥剂干燥，减压旋蒸，蒸馏残留物经结晶溶剂结晶，分别制得结构如式9所示的光学纯化合物9（又称化合物9）或结构如式10所示的光学纯化合物10（又称化合物10）。