[发明专利]醋酸优力司特关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种醋酸优力司特关键中间体的制备方法。

背景技术

醋酸优力司特，英文名Ulipristal acetate，化学名17α-(乙酰氧基)-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，其主要用于无防护性交或避孕失败后120小时内的紧急避孕。除了用于紧急避孕外，该化合物还有其他的妇科适应症，该药已经获得欧洲、美国的批准上市。

双缩酮物是合成CDB-2914的关键中间体之一，其结构式如下所示：

目前，化合物双缩酮物的合成有两条路线，第一条路线由Pemmaraju N.Rao等于2000年发表在Steroids中，如下所示：

第二条路线在专利WO2007/144674中进行了报导，如下所示：

其中，第一条路线采用了含有不稳定的氰基化合物作为起始物，由于氰基化合物在第一步反应中不稳定，在碱性条件下发生异构化反应，严重影响双缩酮的最终收率；另外，该路线使用了活泼金属锂参与反应，为生产安全和工艺控制带来困难。

第二条路线基本克服了第一条路线的缺陷，采用了稳定的起始物，各步操作具备了大规模工业生产的基本条件。不足在于，步骤较长，第三步反应使用了气味较大的亚磷酸三甲酯作为反应试剂，出料时采用水析出料，对大气污染比较大，废水的后处理成本也较高；另外，第四步反应稳定性较差，收率波动范围宽。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种醋酸优力司特关键中间体的制备方法，它可以大幅缩短工艺路线。

为解决上述技术问题，本发明醋酸优力司特关键中间体的制备方法的技术解决方案为：

采用化学式为3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯作为起始物，制得式I或式II所示结构通式的化合物；

具体包括以下步骤：

第一步，在碱的催化下，使3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯与醇反应；

所用的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇，2,2-二甲基-1,3-丙二醇中的一种；反应的醇不同，对应的产物也不同。

所使用的碱催化剂是活泼金属原子与氧原子、氮原子、氢原子、碳原子形成的有机碱或无机碱。具体是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙氨基锂、甲基锂、丁基锂、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

第二步，使第一步所得反应液与亚磷酸酯反应；

所使用的亚磷酸酯是亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸三丁酯中的一种。

第三步，在第二步所得反应液中加入酸，搅拌反应，得到符合式I或式II所示通式的产物。

所使用的酸是对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、三氟乙酸中的一种。

其中，第一步中碱催化剂的使用量为底物的0.05～0.8当量；第二步中亚磷酸酯的使用量为底物的1～2当量。

第三步加入酸后的反应液的PH值介于1～4之间。

所述第一步的反应温度为20～70℃之间；所述第二步的反应温度为50℃到70℃之间。

本发明可以达到的技术效果是：

本发明能够避免中间出料过程，将四步反应三步分别出料变为三步反应一次集中出料，能够大幅缩短工艺路线，同时工艺稳定，操作简单，产物收率大幅提高至60%以上，产品纯度高，具有广阔的工业应用前景。

本发明针对制备化合物双缩酮物的第二条路线合成方法的不足与缺陷，通过采用新的制备双缩酮物的方法，能够合成一系列20位缩酮保护的化合物。这些化合物与双缩酮物一样可以作为合成CDB-2914的起始物，为后期CDB-2914的工艺持续优化开拓了一个新的空间，具有重大意义。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：

具体实施方式