[发明专利]一种能同时抑制VEGFR和EGFR受体激酶家族的小分子抑制剂化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，该化合物的特征在于可以同时抑制血管内皮生长因子受体家族激酶（VEGFRs）和表皮生长因子受体激酶（EGFRs），具有高效的抗肿瘤以及抗炎症活性，具体说为一种能同时抑制VEGFR 和EGFR 受体激酶家族的小分子抑制剂化合物及其制备方法。

背景技术

血管内皮生长因子（VEGF）又称为血管渗透性因子和血管增殖因子，迄今为止，VEGF被确认具有高度特异，及有效的促新生血管形成作用。研究表明，VEGF不仅诱导了内皮细胞的移行，并且刺激产生一系列的蛋白产物参加血管外基质的降解，这些功能使VEGF具有在生理和病理条件下起调节血管新生的主要作用。

VEGF选择性直接作用于血管内皮细胞膜上的两种亚型酪氨酸激酶受体Flt-1（又称VEGFR-1）和KDR（又称VEGFR-2），一般认为只有血管内皮细胞表达这两种受体。VEGF结合到其酪氨酸激酶受体可诱发多种生物活性，如细胞增殖、迁移和血管生成。这个家族的受体包括VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR3。VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR3表达主要限于肿瘤淋巴管和血管。血管新生是肿瘤生长的必备条件，大量研究证明VEGF在肿瘤变化进程中起到关键作用。VEGF的表达与组织中微血管的密度及新生血管的数量密切相关。许多动物实验已证实血管生成抑制剂能明显抑制肿瘤生长。大多数学者认为这是肿瘤治疗中干预治疗的一个极有潜力的方法。抑制肿瘤的新生血管，可能成为治疗肿瘤特别是实体肿瘤的一种有效方法。

表皮生长因子受体（EGFRs）是表皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFRs属于ErbB酪氨酸激酶型受体家族的一种，该家族包括EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) 和 Her 4 (ErbB-4)。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面。受EGFR调节的信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFRs的高表达或异常表达。EGFRs与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFRs的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFRs的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFRs的高表达主要与其基因扩增有关。许多肿瘤中有突变型EGFRs存在，现已发现许多种EGFRs突变型。突变型EGFRs的作用可能包括：具有配体非依赖型受体的细胞持续活化；由于EGFRs的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活；细胞凋亡的抑制等。EGFRs的配体对细胞内信号传导有很大影响。EGFRs的配体通过自分泌形式激活EGFRs促进细胞增殖，他们的共表达往往预示肿瘤预后不良。 

目前已知的抗癌药物靶点和通路以及它们各自对应的小分子化合物和大分子生物药物多为针对VEGFRs受体激酶家族或者EGFRs受体激酶家族其中一个的单一靶点药物。 这些单一靶点对应的药物很多作为首选癌症治疗方案对一些早期的癌症具有一定的抑制作用。 但是对于晚期和机理复杂的癌症这些药物或多或少存在着活性偏低和易产生耐药性等不足。值得注意的是，疗效显著的药物往往具有多靶点的特征。但因为在研发和优化的阶段并没有针对和兼顾多个靶点，现有的药物都不具备同时有效抑制VEGFRs和EGFRs两个靶点和通路的特性。多靶点研究代表了各大跨国医药公司和研究单位最新的药物研发方向。辉瑞于2006年上市的索坦（Sutent）虽然以多靶点为研发方向但缺乏导向性，在抑制相关癌症靶点和信号通路的同时也抑制了其它正常通路的信号从而具有较高毒副作用。 通过选择与病理相关的多个通路以及通路中的靶点和它们所对应的药物进行组合和筛选。混合药物在疗效和耐药方面会有明显的提高，但是不可避免地增加了药物吸收和代谢的复杂性和不确定性以及药物之间的相互作用和影响。

发明内容

针对现有药物只针对单一药物靶点，同时对于晚期和机理复杂的癌症这些药物存在着活性偏低和易产生耐药性等不足活性较低的缺点，本发明的主要目的在于提供一种能同时抑制VEGFR 和EGFR 受体激酶家族的小分子抑制剂化合物及其制备方法，以解决上述问题。

该化合物的制备方法如下：

首先，将3-（6-氯-嘧啶-4 -氨基）苯酚（1mL）（0.085克，0.38毫摩尔）和7 - 氨基-5 - 甲氧基苯并呋喃（0.056克，0.38毫摩尔）在2-乙氧基乙醇的制备的混合物，在150℃下搅拌过夜；