[发明专利]美索巴莫磷酸二铵盐、其多晶型和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯磷酸二铵盐（美索巴莫磷酸二铵盐）以及它的一种多晶型物和制备方法，含该晶型药物可应用于治疗肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛。

背景技术

在中国专利CN101863917A（公布号）中记载了3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯（美索巴莫）是一种治疗肌肉异常紧张、痉挛、强直等症状的有效药物，在治疗诸如肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛、腰椎间盘突出症中显效率很高。但是由于美索巴莫本身难溶于水，水溶性仅为1:210，在临床中应用受到了相应造成的不良影响。

专利CN101863917A提供了对美索巴莫进行结构修饰，合成美索巴莫磷酸盐的方法，改善了溶解度。但由于美索巴莫磷酸二氢盐实质上是一个二元弱酸，在和含Li、Na、K的试剂成盐的过程中，即有可能因为成盐试剂不足导致部分仅形成单盐、也有可能因为过量使产物中引入含对应金属化合物的杂质，两者都会影响产品的纯度。此外，传统的成盐试剂本身已变质，且存在一定缺陷，如氢氧化钾纯度低、碱金属单质易燃易爆、醇钠醇钾成本高易变质等。

发明内容

本发明目的是克服现有技术存在的上述不足，提供一种美索巴莫磷酸二铵盐、其多晶型和制备方法以及应用。

本发明提供的美索巴莫磷酸二铵盐，其结构式为：

本发明所述的美索巴莫磷酸二铵盐的制备方法是：在洁净的反应瓶中，安装电磁搅拌、温度计、滴液漏斗；将美索巴莫磷酸二氢盐用无水乙醇溶解，微热至35-40°C左右使母液澄清，滴加浓度为25%的氨水，保证氨和美索巴莫磷酸二氢盐以摩尔比为2:1进行反应。加毕保温使沉淀充分，降至室温后过滤干燥，得到美索巴莫磷酸二铵盐粗品；

进行重结晶，精制溶剂为乙醇和蒸馏水，配比约为5:2，用量为主料的5-8倍，得到美索巴莫磷酸二铵盐精品，精制操作为一般的常规方法。

本发明同时提供了美索巴莫磷酸二铵盐的多晶型，称之为晶型A，熔点为：169-172°C。所述美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：

所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的核磁共振氢谱具有以下峰，¹HNMR(400MHz,D₂O):δ=3.74(s,3H),4.08-4.23(m,4H),4.42-4.51(m,1H),6.86-7.04(m,4H)；核磁共振碳谱具有以下峰，¹³CNMR(400MHz,D₂O):δ=55.65,64.29,68.04,70.54,112.48,113.99,121.53,122.09,147.27,148.40,159.13。

所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的质谱分析结果为，+c ESI:m/z=242；-c ESI:m/z=320,641。

美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的红外光谱对应的吸收峰波数以cm^-1表示分别为：437.3，516.2，545.4，569.5，594.7，665.0，702.2，743.1，767.2，783.9，796.2，836.0，869.8，919.2，968.4，998.4，1024.1，1045.2，1069.7，1087.4，1099.8，1124.2，11,61.4，1182.3，1227.5，1256.0，1291.5，1341.4，1377.0，1408.8，1454.1，1467.8，1508.0，1594.5，1615.5，1708.5，1723.9，1915.0，2169.8，2835.1，2944.2，3106.6，3189.5，3294.0，3344.3，3433.7。

美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的热重差热（TG-DTA）分析曲线具有以下峰：160°C，204°C；400°C时TG曲线相应的失重为70.4%。

所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的制备方法是，将美索巴莫磷酸二铵盐溶于溶于蒸馏水或混合溶剂中，加热至50°C以上完全溶解后冷至常温，加入不良溶剂使晶体析出，过滤干燥得到了一种稳定的晶型A，其水溶性为1:4，达到预期目的。

本发明中所述的混合溶剂如无特殊说明均指：水和醇、酮、醚、酰胺或亚砜类溶剂中的一种组成的混合溶剂，具体是水和甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种组成的混合溶剂。