[发明专利]一种高品质的含有奥沙利铂的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本文公开了一种含有奥沙利铂的组合物，以及其制备方法。

技术背景

奥沙利铂是一种在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。

目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有对人体有害细菌或热原，这些有害的物质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些有害物质，即使是数量极其微小也会对人体造成重大的损害。因此各国药品管理部门在药品质量中均要求注射用的制剂无菌保障水平能够保证人体用药的安全。

注射用奥沙利铂可能含有的热原主要为细菌内毒素。细菌内毒素由革兰氏阴性菌带入。细菌在生活状态时不释放出来，只有当细菌死亡自溶或粘附在其它细胞时，才表现其毒性，细菌内毒素的主要化学成分是脂多糖中的类脂A成分。它具有致热性、致死性毒性等多种严重的作用。因此，《中国药典》中有对注射剂细菌内毒素限值的一般规定，在药品标准中则对注射用奥沙利铂的细菌内毒素有明确的要求，比如，在注射用奥沙利铂的进口药品注册标准JX20020117中规定，每1mg中含细菌内毒素的量小于1EU。 

虽然按此进口药品标准或《中国药典》的标准控制细菌内毒素的产品为合格产品，但如果将细菌内毒素的标准进行提升，将更有助于患者的用药安全及产品长期使用的安全性。

发明内容

本发明提供了一种质量标准远高于现行国家标准的高品质的含有奥沙利铂的组合物。

本发明提供的高品质的含有奥沙利铂的组合物，其细菌内毒素，按注射用奥沙利铂进口药品注册标准规定的方法检测其细菌内毒素，每1mg中的含量小于0.5EU。

本发明所述的含有奥沙利铂的组合物为注射用奥沙利铂，优选为以乳糖作为载体的注射用奥沙利铂。

本发明还提供了一种制备含有奥沙利铂组合物的方法，包括以下步骤：

1）按常规方法制备乳糖水溶液；

2）加入活性炭处理乳糖水溶液，其中所述的活性炭的重量为乳糖水溶液重量的0.5%-2%；

3）按常规方法配制含有奥沙利铂的组合物。

其中所述的活性炭的加入量，优选为乳糖溶液重量的1%。

乳糖是奥沙利铂冷冻干燥的载体，用量较大。而作为药用辅料的乳糖全部来源于动物，受细菌内毒素污染的风险较高。为了降低最终产品中含有细菌内毒素的风险，本发明在配制好乳糖水溶液后，先用大量的活性炭处理乳糖水溶液，大大降低了后续工艺除去细菌内毒素的负担。但如果加入量过大的话，在后充的过滤工序中将增加难度。从利于产业化出发，以能够除去乳糖中的细菌内毒素且方便后序工艺为基准，经试验后，活性炭的加入量在乳糖水溶液重量的0.5-2%，特别是1%左右较为适宜。

为更有效地去除产品中的细菌内毒素，本发明还提供了另一制备含有奥沙利铂的方法，简单地说是在奥沙利铂溶解于乳糖水溶液后，又进行了一次除细菌内毒素处理。具体地说就是，

1）按常规方法制备乳糖水溶液；

2）加入活性炭处理乳糖水溶液，其中所述的活性炭的重量为乳糖溶液重量的0.5%-2%；

3）奥沙利铂溶解于乳糖水溶液后，加入活性炭处理奥沙利铂乳糖水溶液，其中所述的活性炭的重量为奥沙利铂乳糖水溶液的重量的0.05%-0.09%；

4）按常规方法进行冷冻干燥。

其中所述的步骤2）中活性炭的重量为乳糖溶液重量的1%；步骤3）中活性炭的重量为奥沙利铂乳糖水溶液的重量的0.05%。

在常规的制备注射剂的方法中，一般都有一个步骤除去热原或细菌内毒素，即在灌装前用活性炭吸附。活性炭的一般用量为药液量的0.1%～0.5% 。在本发明中，在这一工艺中所采用的活性炭量很小，只有0.05%-0.09%，优选0.05%。

由于活性炭对奥沙利铂有明显的吸附，活性炭用量越大，对奥沙利铂的吸附越多。用较少量的活性炭处理药液，有效的减少了活性炭对奥沙利铂的吸附，提高了装量的准确性，保证了使用剂量的准确性。

本发明提供的注射用奥沙利铂，具有更低含量的细菌内毒素，从而具有更高的安全性；同时因为采用了更精细的制备工艺，使产品的含量更准确。同时本发明的工艺非常的简单，宜于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

A、批处方

规格：50 mg