[发明专利]一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物的制备方法和用途，该复合物可以提高难溶性药物溶出速率，抑制非晶态药物的结晶，增加了非晶态盐酸吡格列酮的稳定性。

背景技术

糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症。其实，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。根据流行病学调查估计，目前全球糖尿病患者总数已逾1亿，其中90%左右为II型糖尿病，II型糖尿病又名非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）。特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其做出反应，使胰岛素的效果大打折扣。近年来开发了一类不刺激胰岛素分泌，通过靶组织对胰岛素敏感性而起效的降血糖药物噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡格列酮（Pioglitazone）、曲格列酮（Troglitazone）、环格列酮（Ciglitazone）、恩格列酮（Englitazone）等。此类药物不良作用较小，治疗时不会引起低血糖反应等特性。一问世就受到临床的广泛关注。

盐酸吡格列酮（Pioglitazone），化学名：（±）5-[[4-[2-（5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苄基]-2，4-噻烷二酮盐酸盐，为噻唑烷二酮类口服降糖药，主要用于治疗II型糖尿病。盐酸吡格列酮为高度选择性的过氧化物酶增殖体激活受体-γ（PPARγ）的激动剂，能激活PPARγ，调节许多控制葡萄糖及脂质代谢的胰岛素相关基因转录。受体水平增加组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素的抵抗，从而达到降低血糖的目的。盐酸吡格列酮的化学结构如下所示：

根据生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics classification system，BCS），活性药物组分（Active pharmaceutical ingredients，APIs）基于它们的水溶性及肠渗透性分为四类，分别是：BCS I类为水易溶解及肠可渗透型，BCS II类为水难溶解及肠可渗透型，BCS III类为水易溶解及肠难渗透型，BCS IV类为水难溶解及肠难渗透型。盐酸吡格列酮是水难溶性的晶态药物，具有较强的肠渗透性，属于BCS II类药物，存在着溶出速率慢，口服生物利用度差的问题。由日本武田制药公司原研的盐酸吡格列酮片于1999年上市，用于治疗II型糖尿病。但研究发现，盐酸吡格列酮溶于N,N-二甲基甲酰胺，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮和乙腈，不溶于水和乙醚。在体内最大血药浓度为30%-50%。总体生物利用度为20%-25%，生物利用度偏低。其主要原因在于盐酸吡格列酮为BCS II类药物，水难溶性的特征使其溶出速率较慢，吸收较差。如何提高其溶出速率是解决其体内生物利用度偏低的首要问题。

将难溶性的晶态药物转变成非晶态的形式，可以提高药物的溶解度，提高药物的溶出速度。药物的非晶态是药物分子排列的无序状态，这种状态可能增加药物的生物利用度，促进药物的快速溶出，同时也有可能改变药物的疗效。同一药物的非晶态制剂,在不同的制备工艺下，也可表现出不同的性质。因此，将难溶性晶态药物制成非晶态是新药研发过程中重要的研究内容。

然而，非晶态药物的稳定性一般较差，在存放的过程中会发生转晶、溶解度下降等问题，阻碍了药物非晶态的广泛应用。在制备非晶态药物时，加入合适的聚合物所形成的复合物可以不同程度的抑制无定型药物的结晶化（Crystallization），从而提高非晶态药物的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于克服盐酸吡格列酮溶出速率较低的缺点，提供一种能显著加强溶出速率及抑制药物结晶的稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物以及它们的制备方法。

药物以非晶态形式分散在聚合物载体中，可以改善药物的水溶性，提高药物的溶出速率及生物利用度，更有效地发挥治疗作用。这种稳定的非晶态复合物还能抑制其中非晶态药物所可能产生的结晶现象，从而增加了贮存稳定性。

本发明是一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物，其中包括盐酸吡格列酮和聚合物载体，药物与聚合物载体的比例为1:0.1～50；药物与聚合物载体的比例优选为1:10～30。

所述的稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物以粉末形式存在。可以是固体分散体、包合物、沉淀物、冻干粉末、喷雾干燥粉末中任意一种。