[发明专利]一种奈诺沙星螯合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及奈诺沙星中间体的制备，具体地说是一种从奈诺沙星环合酯直接制备奈诺沙星螯合物的方法。

背景技术

抗微生物的喹诺酮化合物奈诺沙星(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公开于美国专利6,329,391，其苹果酸盐和多晶型物公开于中国专利CN101045725B，该两篇文献引入本文以供参考。各种喹诺酮化合物的合成已经在文献中有报道，例如美国专利6,329,391；美国专利6,803,469；中国专利CN101045725B；中国专利CN101045695B；B.Ledoussal等人的“Non 6-Fluoro Substituted QuinoloneAntibacterials：Structure and Activity”，J.Med Chem.，第35卷，第198页至200页(1992)；V.Cecchetti等人的“Studies on 6-Aminoquinolines：Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones”，Med Chem.，第39卷，第436页至445页(1996)；V.Cecchetti等人的“Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy”，J.Med Chem.，第39卷，第4952页至4957页(1996)。然而本领域需要用于制备上述抗微生物化合物的改进方法。

中国专利CN101045725B公开了奈诺沙星合成中的式（ⅰ）所示的螯合物中间体的制备方法，制备该螯合物的主要目的在于，增强后续缩合反应中7-位F作为亲核取代反应离去基团的活性。

式（ⅰ）

所述方法以式（ⅱ）所示的奈诺沙星环合酯为起始原料，经水解、螯合两步反应制备得到式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物，合成路线如下所示：

然而，上述制备式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物的方法中，反应步骤偏长、后处理过程偏多，导致制备奈诺沙星的整体时间明显延长；水解反应得到的式（ⅲ）所示的羧酸中间体，固体粉末较细，难以固液分离，不利于工业化生产；所用溶剂种类较多，如浓盐酸、乙醇、甲苯、TBME等，不利于环保。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种由奈诺沙星环合酯经一步螯合反应直接制备奈诺沙星螯合物的方法，其简单可行，利于工业化生产。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种奈诺沙星螯合物的制备方法，该方法的步骤如下：1)以羧酸酐或羧酸酐和羧酸的混合溶剂作为反应溶剂，加入硼酸或者硼酐反应；2)在步骤1)得到的反应液中加入式（ⅳ）所示的奈诺沙星环合酯，进行螯合反应，得到式（v）所示的奈诺沙星螯合物；

上述方法的合成路线如下所示：

其中,式（ⅳ）所示的R₁选自烷基、芳基或杂芳基；式（v）所示的R₂为H、烷基、芳基或杂芳基，由反应所选的羧酸酐决定。

进一步，步骤1)中，所述的羧酸酐的R₂基团比较佳的为烷基，更佳的为C₁～C₄的烷基，最佳的为甲基；羧酸酐的用量较佳的为式（ⅳ）所示奈诺沙星环合酯的摩尔量的3-20倍，更佳的为4.0～10.0倍，最佳的为5.0～8.0倍；所述的羧酸的R₂基团比较佳的为烷基，更佳的为C₁～C₄的烷基，最佳的为甲基；羧酸与式（ⅳ）所示奈诺沙星环合酯的摩尔比值为1-20：1；所述的硼酸的用量较佳的为式（ⅳ）所示奈诺沙星环合酯的摩尔量的1～4倍，更佳的为1.0～2.5倍，最佳的为1.2～1.6倍；所述的硼酐的用量较佳的为式（ⅳ）所示奈诺沙星环合酯的摩尔量的0.5～2.0倍，更佳的为0.5～1.0倍，最佳的为0.6～0.8倍；反应采用的温度较佳的为90～130℃，更佳的为110～120℃；反应时间较佳的为0.5～5.0h，更佳的为1.0～3.0h。