[发明专利]艾普拉唑晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种艾普拉唑晶型及其制备方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole)结构属于苯并咪唑类，是不可逆型的质子泵抑制剂。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H⁺、K⁺-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H⁺、K⁺-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。

第一代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。

目前制备使用的艾普拉唑药物中采用的是艾普拉唑肠溶片，其化学式如式(I)所示：

专利CN101687848A公开了式(I)所示艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型，但是上述晶形仍存在药效较低、稳定性较差等的问题。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种艾普拉唑新晶型X。

本发明的另一个目的是提供制备上述艾普拉唑新晶型X的方法。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶体，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型X在约6.66±1、12.34±1、15.56±1、17.92±1、23.40±1处有特征吸收峰。

具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型X在6.660、8.780、11.580、12.340、14.480、15.560、17.920、19.240、19.940、20.900、21.760、22.500、23.400、23.800、25.260、26.260、26.980、27.600、28.800、31.260处有特征吸收峰。

更具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型X衍射峰如说明书附图1所示。

具体地，所述晶型X的元素分析结果为：C(％)：61.36，H(％)：4.90，N(％)：14.67。

具体地，所述晶型X的IR(KBr，cm^-1)数据为：3421、3193、3132、3101、3063、3016、2964、2937、2889、1631、1581、1519、1502、1477、1456、1431、1409、1388、1380、1357、1294、1271、1255、1089、1045、1014、891、864、810、757、732、663、621、605、470。

具体地，所述晶型X的核磁共振氢谱¹H-NMR(CDCl₃-d₃)数据为：8.28(d，1H)，7.64(d，1H)，7.50(s，1H)，7.34(m，1H)，7.06(s，2H)，6.68(d，1H)，6.35(s，2H))，4.92(dd，2H)，3.81(s，3H)，2，18(s，3H)。

具体地，所述晶型X的差示扫描热分析如说明书附图2所示。

具体地，所述晶型X的热重分析如说明书附图3所示。

另一方面，本发明提供一种制备上述艾普拉唑晶型X的方法，所述方法包括以下步骤：

将式(I)所示的化合物溶解在卤代烷烃和无水甲醇的混合溶剂中，再将上述溶剂缓慢加入乙醚溶剂中，搅拌直至析出晶体，其中所述卤代烷烃和乙醚的体积比为1∶2.5～10，卤代烷烃和无水甲醇的体积比为1∶1，晶体析出温度为25℃。

优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。

在上述制备方法的结晶过程中，为了达到充分析晶目的，可以采取一系列本领域技术人员已知的常规操作方法，这都涵盖在本发明的范围之内。结晶步骤完成后，可采用通常的方式对晶体进行分离，例如过滤、洗涤、真空干燥等。

此外，本发明还提供了上述结晶型艾普拉唑在制备用于治疗十二指肠溃疡的药物中的应用。

通过实验证明，本发明提供的结晶型艾普拉唑易于制备。元素分析和核磁共振氢谱测定结果表明本发明制备的艾普拉唑晶型纯度高，杂质含量低。