[发明专利]1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成与制备技术领域，尤其涉及1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法。

背景技术

索非那新，化学名为1-苯基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉羧酸（1R，3R′）-奎宁环基酯。据报道，包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱M₃受体具有极佳的选择拮抗作用，并且可用作泌尿疾病（例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎）以及呼吸疾病（例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎）的预防剂或治疗剂。其中，索非那新是一种泌尿系统解痉药，是M₃受体的选择性拮抗剂，通常用于治疗膀胱过度活动综合症，商品名为Vesicare，由日本山之内公司开发，2004年8月首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦同步上市，2004年11月或FDA许可。

N.Mealy等设计了索非那新的合成路线，但其中缺乏具体的实验步骤，同时多篇外国专利具体报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索非那新及其盐的方法，其中均直接直接用到了两者重要的药物中间体，即（R）-（-）-3-羟基奎宁醇和（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，因此，如何更好的以较低廉的成本，简单易行的操作，高收率的得到目标化合物成为众多化学家的研究目标。

在已有的专利或文件中，对（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成大多采用了以下合成方法，即以2-苯乙胺与苯甲酰氯或苯甲酸反应，得到酰胺中间体（1），然后在五氧化二磷与三氯氧磷的共同作用下或多聚磷酸的作用下成环（2），随即用还原试剂硼氢化物还原分子内的双键（3），再用手性试剂进行拆分，得到S构型的配合物（4），最后去保护得到纯的S构型的目标化合物（5），反应流程如下：

但现有文献如索菲那新的合成（武汉理工大学学报，2012，36(5)：1095-1907）与琥珀酸索非那新的合成（中国医药工业杂志，2012，43(1)：1-4）中第一步酰胺中间体的合成均采用苯乙胺与苯甲酰氯在有机溶剂中进行反应，但反应完成之后需经过分液、酸洗、水洗及干燥等步骤，后处理操作步骤繁琐，导致反应产率不高，并且有机溶剂对环境也有影响。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，制备方法操作简单，后处理简单。

本发明提供了一种1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：

a)将苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合，反应后，得到N-（2-苯乙基）苯甲酰胺；

b)将所述N-（2-苯乙基）苯甲酰胺、五氧化二磷、磷氯化物与苯类溶剂混合，加热反应，得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉；

c)将所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉、第一醇类溶剂与硼氢化物混合，反应，得到1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉。

优选的，还包括：

d)将所述1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉、第二醇类溶剂、水与D-酒石酸混合，加热反应，得到（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐；

e)将所述（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐、碱金属氢氧化物与水混合，得到（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。

优选的，所述苯乙胺、碱金属氢氧化物与水的摩尔比为1：（1.5～3）：（30～50）。

优选的，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。

优选的，所述步骤a)具体为：

将苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合，冰浴降温，滴加苯甲酰氯或苯甲酸，滴加完毕后，室温反应，得到N-（2-苯乙基）苯甲酰胺。

优选的，所述步骤a)还包括：

反应后，过滤，水洗固体至中性，干燥，得到N-（2-苯乙基）苯甲酰胺。

优选的，所述磷氯化物为三氯氧磷或五氯化磷。

优选的，所述步骤b)还包括：

加热反应后，加入水，收集水相，加入碱金属氢氧化物水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉。

优选的，所述N-（2-苯乙基）苯甲酰胺、五氧化二磷与磷氯化物的摩尔比为1：（1～1.2）：（2～3）。

优选的，所述硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。