[发明专利]萘普生钠晶体化合物、药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种稳定性和溶解度良好的萘普生钠晶体，包含它的粉针剂及它们的制备方法。

背景技术

萘普生钠具有很强的抗炎镇痛效能，其主要生物学作用为：(1)抑制前列腺素合成酶(环氧化酶，还原酶，异构酶)的活性，减少PGE₂的合成，从而降低毛细血管通透性；(2)降低溶酶体活性，减少巨噬细胞生成过氧化物而发挥抗炎作用；(3)刺激T抑制细胞活性；(4)降低痛觉敏感性。以萘普生或阿斯匹林作阳性对照，相当剂量的萘普生钠对炎症的抑制和对疼痛的缓解作用均优于对照品，发生药效的时间亦较对照品提前。

现有的萘普生钠制剂，国外药典仅有片剂收载，关于其注射剂，则少见生产。由于注射剂具有吸收快、起效快的特点，尤适于需要快速发挥镇痛疗效的患者。因此开发萘普生钠注射剂也是市场的需要，但是，萘普生钠注射液的稳定性研究证明， 萘普生钠的水溶液稳定性很差，光线、空气(O₂)、pH值对其稳定性有较大影响，所以需要解决其稳定性问题,获得一种稳定的萘普生钠及其制剂在医药工业生产领域显得尤为必要。

中国专利ZL200810136233.9公开了一种萘普生的生产工艺，在一定温度下向萘普生水悬浮液中通入氨气或加入氨水等碱性物质，成盐，经冷却结晶后，过滤得到萘普生盐，然后将之再溶解酸化，得到萘普生。其中萘普生盐是中间物质，它不能解决制药和药品储藏过程中出现的上述问题。

本发明人在生产实践中，发现了一种新的萘普生钠晶体，它稳定性和溶解性均良好，适合用于注射剂。同时为了进一步提高其稳定性，本发明人将其制成了粉针剂，进一步提高了其稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种萘普生钠晶体化合物，该晶体稳定性和溶解度良好，同时，本发明还针对目前萘普生钠在使用中存在的问题，提供一种包含所述晶体化合物的萘普生钠粉针剂及其制备方法。

在第一个方面，本发明提供一种萘普生钠晶体化合物。

在具体的实施方案中，所述晶体化合物的X射线粉末衍射中，2θ衍射角在6.0±0.2、7.4±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、17.5±0.1、17.8±0.1、18.3±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、22.6±0.2、24.1±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、27.0±0.2、28.0±0.2、29.0±0.2、30.7±0.2、31.9±0.2度处有特征峰。

在更为具体的实施方案中，所述晶体的X射线粉末衍射图如图1所示。

在第二个方面，本发明提供所述晶体的制备方法，包括：将萘普生溶解于四氢呋喃溶液中，过滤；滤液于30~40℃下搅拌，滴加氢氧化钠的乙醇溶液，滴加至有固体析出后，减压浓缩，有大量固体析出；过滤收集固体，干燥。

在第三个方面，提供一种药物组合物，包括如上所述的萘普生钠晶体化合物和药学可接受的载体。

在一个具体的实施方案中，所述药物组合物是粉针剂，由所述萘普生钠晶体化合物、氢氧化钠和水制成。

在另一个方面，本发明提供所述粉针剂的制备方法，包括：将处方量的萘普生钠置于洁净容器内，加入约80%总用量的灭菌注射用水，搅拌至药物完全溶解，加入活性炭，室温下搅拌，过滤脱炭；用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至9.3~9.6，加灭菌注射用水定容至全量，此时pH值为9.0~9.5；采用微孔滤膜过滤除去不溶性杂质；采用双层微孔滤膜滤过除菌；进行中间品检验，测定药液中萘普生钠的含量，同时检查药液的澄明度和pH值；灌装，冷冻干燥，压盖、全检、包装、入库。

本发明的萘普生钠晶体X射线粉末衍射采用瑞士X'TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min，扫描范围3.00～50.00°。 

其X-射线衍射图见图1。其TGA曲线表明，样品不含吸附水和溶剂。

为了进一步验证本发明所提供的萘普生钠晶体的溶解性、稳定性等特性，本发明对其进行了溶解性及稳定性实验。 

一、溶解性

    将市售萘普生钠（购自湖北恒大医化有限公司）和本发明的萘普生钠晶体(实施例1制备)进行溶解度实验，用水做溶剂，测定其溶解度，结果见表1。

表1  萘普生钠晶体溶解性试验