[发明专利]双异噁唑甲醚衍生物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制药领域的异噁唑衍生物的合成，具体的是一种取代的双异噁唑甲醚衍生物合成及方法。

背景技术

异噁唑（isoxazole）拥有氮氧五元杂环结构，是一种很重要的杂环化合物。在有机化学中有着广泛的应用，同时也是有机合成中频繁使用的分子积木，本身也是很好的活性药效团，具有很好的生物和药理特性，它在降血糖、止痛、消炎、抗肿瘤、杀菌以及减小艾滋病毒的危害等方面对人类有很大作用。异噁唑杂环的主要特点是他们所拥有的芳烃的主要特性，同时他们还包含一个弱的N-O键，在一定的条件下，特别是在碱的作用下，可作为一个潜在的分解点。由于其杂环结构自身的稳定性，很容易引入其他的功能性基团从而得到新型异噁唑衍生物，所以它是一类很重要的合成原料或中间体，在制药领域中有着广泛的用途。

在已有异噁唑“母环”（氮氧杂环）的基础上，再引入一个异噁唑“母环”，该骨架可能有更好的生物及药理活性，一直吸引着化学家们的密切关注。

J.Org.Chem.1997,62,6797-6803；Org.Lett.,2003,24,4649-4652报道了两种双异噁唑衍生物的制备（如式A和B），但基本上都是反应条件比较苛刻复杂，很多都要在无水无氧下进行，产率较低，式B的反应大多在-60°C下完成，式A的产率基本在40%多，原料以及催化剂比较昂贵等，且在得到第二个异噁唑时大多都是异噁唑啉，这样也影响了其杂环骨架的空间构型。

发明内容

本发明的目的就在于针对上述现有技术的不足，提供一种双异噁唑甲醚衍生物；

本发明的另一目的是提供一种双异噁唑甲醚衍生物的制备方法。

本发明的还一目的是双异噁唑甲醚衍生物在脂溶性抗真菌类药物中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

双异噁唑甲醚衍生物结构式：

式I中：R₁可以是：苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氟（氯，溴）取代的苯基、N,N-二甲胺基取代的苯基、肉桂基、吡啶基；R₂可以是：硝基取代的苯基，吡啶基。

其中所说的R₁中苯环上各取代基均为苯环的邻位或对位，芳杂环为2-吡啶基；R₂中硝基位于苯环的间位或对位，芳杂环为3-吡啶基。R₁，R₂分别位于两个异噁唑环的3位上，左右两个异噁唑环的5位由亚甲基醚相连。

双异噁唑甲醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：以取代的醛（其结构如式4所示）为原料，首先与盐酸羟胺反应，得中间体（式5所示化合物）；然后式5所示化合物与氮氯代琥珀酰亚胺、炔丙醇反应，三乙胺为缚酸剂，一锅出得到另一个中间体（式6所示化合物）；最后将式6所示化合物与3-溴丙炔在强碱条件下反应，得到化合物（式2所示）。

再以取代的醛（结构如式7所示）为原料，与盐酸羟胺反应的中间体（式8所示化合物）；然后式8与氮氯代琥珀酰亚胺反应，得到化合物（式3所示）。

化合物（式2所示）在与化合物（式3所示）反应，无水氯化锌或锌粉作催化剂，三乙胺作缚酸剂，得到化合物（式1所示）。

其中：R₁，R₂的含义与前文所述相同，式4所示化合物均为市售品，当式3含有吡啶环等氮上有孤对电子结构时，催化剂无水氯化锌会失活，应采用锌粉代替。

所述的反应物投料比为异噁唑炔类化合物（2）：卤代肟类化合物（3）：无水氯化锌（金属锌)：三乙胺=1:（1.2-1.4）:2:2.5。

四氢呋喃作为溶剂须做无水处理。

具有式I结构的化合物能应用于脂溶性抗真菌类药物。

有益效果：以不同取代的醛为原料两次运用1,3-偶极环加成的策略，合成出含有两个异噁唑环的新型异噁唑衍生物。第二次运用1,3-偶极环加成反应时，反应采用无水氯化锌作为催化剂，选择性好，原料易得，副产物少，产率相对较高。当反应物中包含如吡啶等氮上有孤对电子的结构时，无水氯化锌会与其发生络合现象，用锌粉代替无水氯化锌作催化剂则可以防止催化剂的失活。本发明合成的双异噁唑甲醚化合物，拓展了异噁唑衍生物的种类，为新药研发奠定了基础。

具体实施方式

下面结合实施例作进一步的详细说明：

实施例1