[发明专利]卡络磺钠化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及卡络磺钠化合物及其药物组合物。

背景技术

卡络磺钠，其化学名称为：化学名称为：１-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物。新一代血管止血药,是一种极有临床价值的血管强化剂。它是卡巴克络(安络血)的衍生物,在分子结构上引入磺酸钠基团,克服了卡巴克洛的溶解度小, 必须由水杨酸助溶的缺点,从而产生了明显的止血效果。卡络磺钠能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。

    临床上用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠的稳定性较差，容易受到温度、氧气、光线的影响，而发生降解或其他理化性质的改变，影响使用疗效甚至增加使用的安全风险。

为了改善卡络磺钠的稳定性，现有技术公开了多种技术方案，如：中国申请CN201210109953.2公开了注射用卡络磺钠混悬剂及制备方法，其为粉针剂，其由卡络磺钠、药学上可接受的生物学载体、稳定剂和冻干保护剂组成，各组分重量份数为：卡络磺钠1份；药学上可接受的生物学载体1.5-8.5份；稳定剂0.1-1.8份；冻干保护剂2-5份。该发明提高了卡络磺钠的稳定性和溶解性，长期放置检测各项指标没有明显变化，保证有效期内产品质量合格；可以长时间缓慢给药，大大提高生物利用度。该申请的特点是使用了大量辅料来增加卡络磺钠的稳定性和溶解性。

中国申请CN201210042805.3公开了卡络磺钠药物组合物，由20～80重量份的卡络磺钠、40～120重量份的乳糖、3～6重量份的泊洛沙姆188、1～4重量份的谷胱甘肽、0.05～0.2重量份的依地酸二钠和2000重量份的注射用水制备而成。所述卡络磺钠药物组合物的剂型为冻干粉针或水针注射液。该发明采用乳糖、泊洛沙姆188、谷胱甘肽和依地酸二钠作为辅料。该申请的特点是使用了大量辅料来增加卡络磺钠的稳定性和溶解性。

中国专利CN200710191009.5公开了一种卡络磺钠的冻干粉针剂，其特征是通过添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠以提高卡络磺钠的稳定性，添加甘露醇提高冻干制剂的溶解度，制备得到的卡络磺钠的冻干粉针剂质量稳定。该申请的特点是使用了硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠，而硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠目前没有药用注射级别，可能导致很大的安全风险。

中国申请CN201210222122.6公开了一种卡络磺钠化合物及其组合物，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。该发明提供的卡络磺钠化合物稳定性得到显著提高，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。该申请的特点是公开了一种卡络磺钠的新晶型，然而我们在试验中发现该申请制备的卡络磺钠化合物虽然含量稳定性有所提高，但不溶性微粒较高而且不稳定，增加较快，pH值也不稳定。

以上述的技术方案为代表的现有技术方案中，为了克服卡络磺钠不稳定问题，一般都采用较为复杂的制剂技术或者添加较多辅料再或者开发了新的药物晶型，这些技术一般工艺要求较高、添加增加了成本和不安全因素或者质量改善不全面，从而限制了卡络磺钠制剂的使用。

为了解决上述问题，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的卡络磺钠化合物，该卡络磺钠化合物含有三个结晶水，该化合物按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了卡络磺钠使用的安全性、有效性。

 

发明内容

本发明提供一种稳定的卡络磺钠化合物及其药物组合物。

本发明提供的卡络磺钠化合物结构式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

其特征在于：所述的卡络磺钠化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.5°、17.4°、19.8°、21.0°、21.5°、23.4°、26.2°、26.8°、27.7°、29.0°、30.1°、31.6°、32.1°、35.0°、38.5°、40.3°、51.9°显示。

所述的卡络磺钠化合物的X射线粉末衍射图见图1。

所述的卡络磺钠化合物的熔点为247～250℃。

本发明所述的卡络磺钠化合物制备方法包括如下步骤：