[发明专利]一种制备高纯度左亚叶酸钙的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学原料药的合成领域，具体涉及一种制备高纯度左亚叶酸钙的方法。

背景技术

左亚叶酸钙（L-Calcium Levofolinate），分子式为C₂₀H₂₁CaN₇O₇，分子量511.5，CAS No.：80433-71-2。化学名称：(-)-N-[4-[[[(6S)-2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基]甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸钙盐，其结构式如下：

左亚叶酸钙为左亚叶酸的钙盐，左亚叶酸为5-甲酰四氢叶酸（即亚叶酸）的具有药理学活性的L-光学异构体。左亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可参与利用叶酸盐作为一碳单位来源的反应，且左亚叶酸可以主动或被动地通过细胞膜。左亚叶酸的基本作用和叶酸的基本作用相同，但效果优于叶酸，因为叶酸在肝及骨髓中要先变为亚叶酸才能起作用。而本品，即左亚叶酸钙，为左亚叶酸的活性形式，其也具有刺激白细胞生长成熟的作用，能改善巨幼细胞性贫血。

左亚叶酸钙主要用于治疗骨肉瘤经大剂量甲氨蝶呤治疗后与叶酸拮抗相关的症状，还可用来治疗叶酸缺乏引起的巨细胞贫血，也可和氟尿嘧啶联合使用来延长进展期结肠癌患者的生存期或缓解症状。左亚叶酸钙已经在实践中和甲氨蝶呤或氟尿嘧啶联合使用来治疗其他类型的恶性肿瘤，常常作为多药联合治疗方案的一员来使用。

此外，左亚叶酸钙还可用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎之类自身免疫疾病用药，以及在化学治疗中用于提高对于某些抗寄生物药（例如甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑）的耐药性。

左亚叶酸钙由美国惠氏药品公司首先研制成功，于1994年首先在英国上市，现已在包括意大利、加拿大、日本、南非、芬兰、冰岛等10几个国家上市，其制剂有片剂、水针剂及冻干针剂，并已被《欧洲药典》所收载，国外临床应用已充分证实了该药的安全有效性。该品种未能取得我国专利保护，也不符合未申请行政保护的条件，因此可在国内合法研制该药的原料及制剂。

左亚叶酸钙是亚叶酸钙的活性旋光体，具有药效和安全性方面的比较优势。未来该产品将逐步替代亚叶酸钙成为国内抗肿瘤药物市场上的一支新军。开发左亚叶酸钙产品市场前景十分广阔。

目前已公开的左亚叶酸钙制备工艺如下：

1.不对称合成

资料来源(1-3)：[1]Rees L.,et al.A simple and effective method for preparation of the6(R)-and6(S)-diastereoisomers of5-formyltetrahydrofolate(leucovorin).J Chem Soc Chem Commun1987,(6),470；[2]Yukihiro K.,et al.Large-scale chemoenzymic synthesis of calcium(6S)-5-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolate[(–)-leucovorin]using the NADPH recycling method.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1994,(11),1427；[3]Pelletier,J.N.et al.Methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase catalyzes the synthesis of(6S)-5-formyltetrahydrofolate.Bioorg Chem,1996,24(3):220。

不对称合成需要利用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体([Rh(COD)Cl]₂)等手性辅助试剂或二氢叶酸还原酶、10-甲酰四氢叶酸合成酶等手性酶为催化剂，上述手性辅助试剂或催化剂目前在国内没有工业化生产，并且试剂级产品价格昂贵，从成本上考虑该路线不适合工业化制备。

2.混旋亚叶酸钙拆分重结晶

资料来源(4-5)：[4]穆勒、汉斯、鲁道夫等-亚叶酸的分离方法.CN88102709.X；[5]林国强等-高比旋度的左旋亚叶酸钙及拆分方法.2003，CN1401647A。