[发明专利]一种制备高纯度左亚叶酸钙的方法

权利要求书

1.一种制备左亚叶酸钙的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1）将作为原料的叶酸还原得到还原产物四氢叶酸，将四氢叶酸加入甲酸中，在用三氟乙酸作为催化剂的情况下，进行甲酰化，得到甲酰化中间体5,10-亚甲基四氢叶酸；向所述5,10-亚甲基四氢叶酸中加入氢卤酸的溶液，得到甲酰化中间体5,10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐；

2）将步骤1）得到的5,10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐在甲酸中复溶，再加入与步骤1）相同的氢卤酸的溶液进行重结晶，从而得到经纯化的5,10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐；

3）将步骤2）得到的经纯化的5,10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐混悬于水中形成水溶液，加入碱性溶液以将所述水溶液的pH值调节至5.5-7.5，然后进行加热水解开环，向开环后的溶液中加入无水CaCl₂，并调节pH值至5.5-8.5，放置，得到左亚叶酸钙固体；

4）对步骤3）得到的左亚叶酸钙固体用水进行重结晶，得到目标产物左亚叶酸钙。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）还包括在加入碱性溶液以将所述水溶液的pH值调节至5.5-7.5之前，向所述水溶液中加入碱以制成缓冲体系。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤1）中所述甲酸与所述原料叶酸的体积对质量比以毫升对克计为1.0-5.0:1.0，优选为2.0-4.0:1.0，更优选为3.0:1.0。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2）中所述甲酸与所述5,10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐的体积对质量比以毫升对克计为2.0-5.0:1.0，优选为2.0-3.0:1.0，更优选为3.0:1.0。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤1）和2）中所述的氢卤酸选自氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种，优选为氢氯酸。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤1）中所述的氢卤酸的溶液的浓度为0.5mol/L-6mol/L,优选为2-3mol/L；在步骤1）中所述的氢卤酸的溶液的体积量为所述甲酸的体积量的0.25-2.5倍，优选为0.75-1.0倍。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2）中所述的氢卤酸的溶液的浓度为1.0mol/L-6.0mol/L,优选为2-3mol/L；在步骤2）中所述的氢卤酸的溶液的体积量为所述甲酸的体积量的0.25-2.5倍，优选为0.75-1.0倍。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱包括不与水反应的、水溶性的、pKb范围为2-8的非挥发性碱。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液包括不与水反应的、水溶性的、pKb范围为2-8的非挥发性碱的水溶液。

10.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱为选自哌嗪及其衍生物中的一种的有机碱，所述衍生物优选为烷基哌嗪，更优选为N-甲基哌嗪或2-甲基哌嗪。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液包括选自哌嗪及其衍生物中的一种的有机碱的水溶液，所述衍生物优选为烷基哌嗪，更优选为N-甲基哌嗪或2-甲基哌嗪；和/或选自碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物或季铵碱中的一种的无机碱的水溶液，优选为碱金属的氢氧化物的水溶液，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。

12.根据权利要求2至11中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱与所述纯化的5,10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐的摩尔比为0.5-0.6:1。

13.一种由权利要求1至12中任一项所述的方法制备的左亚叶酸钙。

14.根据权利要求13所述的左亚叶酸钙，其特征在于，所述左亚叶酸钙的光学纯度大于98.5%。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法制备的左亚叶酸钙在制备用于治疗自身免疫疾病药物中的用途。

16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述自身免疫疾病包括牛皮癣或类风湿性关节炎。