[发明专利]一种莫吉司坦活性代谢物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种活性代谢物，尤其是非麻醉性镇嗔药莫吉司坦的一种活性代谢物的合成方法。

背景技术

莫吉司坦 (moguistein，BBR-2173)是Roche公司研制开发的镇咳药，其化学名为：（±）-3-[2-（羟乙基羰基）乙酰基]-2-（2-甲氧基苯氧基）四氢噻唑。莫吉司坦属于乙酰胆碱拮抗剂，是国外近年开发上市的一种外周性非麻醉性镇咳药物，能减轻不同刺激引起的气道炎症，在治疗咳嗽上有一定的优势。

D. Castoldi等分析测定了人口服莫吉司坦后的血浆代谢产物，其中主要活性代谢物为莫吉司坦脱乙氧基形成的游离酸(Journal of Chromatography B, 655 (1994) 243-252)。本发明以莫吉司坦为底物，通过酸解或碱解的方法获得了莫吉司坦脱乙氧基游离酸，其化学名为：（±）-3-(2-羧乙酰基)-2-（2-甲氧基苯氧基）四氢噻唑。此化合物为莫吉司坦的体内活性形式，本发明对莫吉司坦的前体新药开发具有指导意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种条件温和的体外合成途径制备（±）-3-(2-羧乙酰基)-2-（2-甲氧基苯氧基）四氢噻唑。

为解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的：

1.酸解工艺：将莫吉司坦与酸溶液共热，碱化后以有机溶剂萃取，减压蒸除溶剂，以醇性溶剂重结晶，得（±）-3-(2-羧乙酰基)-2-（2-甲氧基苯氧基）四氢噻唑白色结晶。

所述的酸溶液可以是下列物质中的一种或它们几种的组合的水溶液：盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾，优选盐酸。

所述的酸溶液的浓度为0.05%-20%，优选2%-10%，最优选5%-8%。

所述的有机溶剂萃取为与水不相混溶的有机溶剂，优选卤代烷，可以是下列物质中的一种或它们几种的组合：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯甲烷。

所述的醇性溶剂可以是下列物质中的一种或它们几种的组合，或下列物质中的一种或它们几种的任意浓度的水溶液：甲醇、乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙三醇、正丁醇。

2.碱解工艺：将莫吉司坦与碱溶液共热，酸化后以有机溶剂萃取，减压蒸除溶剂，以醇性溶剂重结晶，得（±）-3-(2-羧乙酰基)-2-（2-甲氧基苯氧基）四氢噻唑白色结晶。

所述的碱溶液可以是下列物质中的一种或它们几种的组合的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、氧化钙，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。

所述的碱溶液的浓度为0.05%-20%，优选2%-8%，最优选4%-6%。

所述的有机溶剂萃取为与水不相混溶的有机溶剂，优选卤代烷，可以是下列物质中的一种或它们几种的组合：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯甲烷。

所述的醇性溶剂可以是下列物质中的一种或它们几种的组合，或下列物质中的一种或它们几种的任意浓度的水溶液：甲醇、乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙三醇、正丁醇。

本发明的有益效果：采用上述酸解或碱解工艺可在体外环境、温和条件下制备莫吉司坦体内活性代谢物（±）-3-(2-羧乙酰基)-2-（2-甲氧基苯氧基）四氢噻唑，此化合物可用于镇咳。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。

实施例1：

装有搅拌、温度计、冷凝管的250ml反应瓶中加入莫吉司坦5g(0.015mol)，10%NaOH溶液75ml水浴加热至40℃，反应2h,盐酸调pH至2，用与水不混溶的有机溶剂二氯甲烷（40ml×2）提取,水洗（20 ml×2），无水NaSO₄干燥，浓缩至干，剩余物用无水乙醇重结晶得白色或类白色固体2.8g。熔点：103-105℃。RI光谱图中可以看到酸解后的羧基中羟基特征信号峰νOH：3434cm^-1，以及羧酸中羰基特征信号峰νCO：1751 cm^-1（见说明书附图1）。

实施例2