[发明专利]一种阿折地平中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供了一种二氢吡啶类钙拮抗剂阿折地平重要中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐的合成工艺。

背景技术

阿折地平(azelnidipine)是由日本Sankyo和Ube Industries公司共同研制开发的一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，2003年5月下旬获准在日本上市，商品名为Calblock。阿折地平对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用，它能扩张血管、降低外周血管阻力和动脉压，临床上广泛用于轻度或中度原发性高血压、肾障碍伴高血压以及重症高血压等的治疗。阿折地平与尼卡地平、硝苯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂相比，具有选择性高、降压作用强而持久、对心脏影响小等优点。

阿折地平的结构式

目前，有关阿折地平制备方法的参考文献包括：欧洲专利EP0266922；中国专利CN201010516967.7；中国药物化学杂志，2010，20（3）：192-194；中国医药工业杂志，2008，39（3）：163-165；化学工业与工程，2009，26（1）：15-18；齐鲁药事，2005，24（6）：365-366。这些文献中提供的阿折地平的制备方法，为以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N－烷基化、环合、酯化、Pinner合成、中和、成脒反应先制备得到中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch缩合制得阿折地平。

在该路线中酯化、Pinner合成和中和三步反应中反应溶剂和反应条件的控制是至关重要的。使用这些文献提供的制备方法，我们发现其操作繁琐，且收率和纯度均不理想。

在酯化反应中，按照上述文献具体报道的方法，所得产品最高收率仅为85%，并且纯度较差，不易纯化，难以得到固体产物。

我们发现按照上述文献具体报道的方法，由氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯（3）经三步反应制备3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐（6），反应操作繁琐，且极易产生酯键水解和亚氨键水解的副产物（7）和（8），三步反应的总收率仅为20～30%，产物纯化较难，严重影响终产品的质量，使生产成本大大提高。

副产物（7）和（8）结构式

发明内容

本发明的目的是提供一种制备阿折地平关键中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐的方法。

本发明所述阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐其结构式如下：

本发明的制备方法，其合成路线如下：

本发明的制备方法，包括以下步骤：

1）酯化反应：1-二苯甲基-3-吖丁啶醇（2）、氰乙酸（1）和N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）在有机溶剂中于0～80℃反应0.5-11小时，反应完毕冷却，抽滤，滤液碱水洗、水洗，干燥后蒸干溶剂，得氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯（3），

其中，所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、正己烷、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。这些有机溶剂均为1,3-二环己基脲（DCU）的不良溶剂和产物氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯的良溶剂，所述良溶剂是在0℃时溶质的溶解度大于30g/100mL，不良溶剂是在0℃时溶质的溶解度小于1g/100mL。

优选的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。

所述碱水为饱和碳酸氢钠溶液。

2）Pinner反应：将中间体（3）、无水乙醇加入到二氯甲烷中，搅拌并冷却至-20～25℃，通入干燥的氯化氢气体0.5～10h，然后反应液在-20～25℃继续密封搅拌1～48h，蒸除溶剂，得3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐（4）。

3）中和反应：将中间体（4）溶于二氯甲烷中，控制-5～25℃滴加有机碱，滴毕，搅拌1-5h，抽滤，滤液蒸除溶剂，得3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯（5）。

其中所述有机碱为NR¹R²R³；

其中，