[发明专利]一种阿折地平中间体的制备方法

权利要求书

1.一种3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）酯化反应：1-二苯甲基-3-吖丁啶醇（2）、氰乙酸（1）和N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）在有机溶剂中于0～80℃反应0.5-11小时，反应完毕冷却，抽滤，滤液碱水洗、水洗，干燥后蒸干溶剂，得氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯（3）；

2）Pinner反应：将中间体（3）、无水乙醇加入到二氯甲烷中，搅拌并冷却至-20～25℃，通入干燥的氯化氢气体0.5～10h，然后反应液在-20～25℃继续密封搅拌1～48h，蒸除溶剂，得3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐（4）；

3）中和反应：将中间体（4）溶于二氯甲烷中，控制-5～25℃滴加有机碱，滴毕，搅拌1-5h，抽滤，滤液蒸除溶剂，得3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯（5）；

4）成脒反应：中间体（5）用乙腈溶解后加入醋酸铵，升温至40～60℃反应0.5～10小时，冷却，抽滤，干燥得3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物（6）。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在酯化反应中，

所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、正己烷、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在酯化反应中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中所述有机碱为NR¹R²R³；

其中，

R¹、R²、R³分别独立的选自氢、C_1-C₄烷基、苯基，苯基C_1-C₄烷基，条件为R¹、R²、R³不同时为氢。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中所述有机碱选自甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、甲乙胺、三乙胺、苯胺、N-甲基苯胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、乙二胺。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中所述有机碱选自二甲胺、二乙胺、三乙胺、苯胺、乙二胺。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中加入的有机碱使溶液的pH为7-10。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中加入的有机碱使溶液的pH为7-8。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤如下：

将0.983mol1-二苯甲基-3-吖丁啶醇和1.18mol氰乙酸加入二氯甲烷1.5L中，搅拌至全溶，保持0-10℃下加入1.18mol N,N-二环己基碳二亚胺，室温反应3h，反应毕，将反应液冷却至0-5℃，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷冲洗，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，分离有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机溶剂，干燥后得白色固体氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯；

将0.882mol氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯，1.06mol无水乙醇加入至1.5L干燥的二氯甲烷中，冰盐浴中冷却至-5～0℃，通入干燥的HCl气体2.5h，通气完毕后，保持反应液0℃以下搅拌反应6h，0-4℃静置过夜，反应毕，减压蒸除溶剂，得油状粘稠物3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐，

向3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐中加入1.4L二氯甲烷，冷却至0-5℃，向溶液中滴加干燥的1.76mol二乙胺，调节pH7-8，滴毕继续搅拌2h。抽滤，滤液减压蒸干溶剂，得白色固体3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯，

向3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯中加入1.2L乙腈，溶解后加入0.882mol醋酸铵，升温至55℃反应6h，反应完毕自然冷却，析晶，抽滤，乙腈洗滤饼，干燥，得白色固体。