[发明专利]一种制备亚氨基芪的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癫痫药物卡马西平的关键中间体亚氨基芪的合成，尤其涉及一种以1-苯基吲哚为起始原料，一步合成卡马西平关键中间体亚氨基芪的方法，属于药物合成领域。

背景技术

卡马西平（1），Carbamazepine，化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，其临床应用十分广泛，可用于抗癫痫、抗外周神经痛、抗躁狂抑郁和抗心律失常等疾病。卡马西平的优点主要有安全，有效，光谱，没有认知功能方面的不良反应，且价格低廉，疗效肯定等。

结构式1   卡马西平。

卡马西平在工业上通过多步反应制备，其整条路线中最关键的技术就是得到中间体化合物亚氨基芪（或5-甲酰氯亚氨芪）。亚氨基芪，化学名5H-二苯并[b,f]氮杂，分子量：193.25 ，为橙黄色粉末，无臭、无味，不溶于水，能在有机溶剂中互溶。它是一种重要的药物合成中间体，主要用于合成卡马西平和奥卡西平，还用于预防和治疗丙型肝炎(hepatitis C)；作为抗溶血药物；合成铑催化剂配体；并且也是基因工程、材料学等方面的重要合成原料。

亚氨基芪的合成方法有多种，一种是以亚氨基二苄为原料，采用催化脱氢工艺制备。有关脱氢工艺，国内外均有大量研究，如EP570336、EP0237952和CN101307021A。催化脱氢工艺设备投资大、要求高，催化剂价格昂贵；采用的有机溶剂毒性较大，产品质量较差。

另一种工艺采用溴化、脱溴化氢的方法制备。濮毅华等（CN 1616433 A，2005-05-18.）报道了以邻硝基甲苯为起始原料在三种溶剂中缩合得到2,2^，-二硝基联苄，再经还原、高温环合得到亚氨基二苄，最后经氯甲酰化、溴代、脱溴化氢得到5-甲酰氯亚氨芪，整条路线不仅步骤繁琐，污染重，而且收率低，易爆炸。戴立言等(化工学报, 2008, 59(9): 2419-2413.)报道了以亚氨基二苄为起始原料，经氯甲酰化，溴代，脱溴化氢，脱保护得到亚氨基芪，此路线较专利合成工艺虽然有所改进，但是路线还是较复杂繁琐。而且以上两种路线都引入了溴参与反应，产物中副产物较多，且不可避免的有溴代副产物的残留，影响了亚氨基芪的质量，限制了亚氨基芪的使用范围。

如何通过简单步骤且无溴参与反应得到中间体化合物亚氨基芪（或5-甲酰氯亚氨芪），决定了卡马西平的合成成本。

发明内容

为解决上述问题技术，即现有技术中亚氨基芪合成方法步骤长、污染重、有溴残留等问题，本发明提供了一种成本低、步骤短、无溴法合成亚氨基芪的方法。

本发明采用以下技术方案：

一种制备亚氨基芪的方法，其特征在于，以1-苯基吲哚为起始原料，在酸作用下，1-苯基吲哚发生分子内重排得到亚氨基芪。

本发明方法在酸性体系中，1-苯基吲哚分子内重排一步合成得到目的物，是一种步骤简单，高收率合成亚氨基芪的方法。合成反应式如下：

。

本发明亚氨基芪的合成方法，具体按照下述步骤进行：

（1）往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至80-100℃维持；

（2）滴加1-苯基吲哚，升温至105-115℃，反应36-72小时；

（3）反应产物冷却（至30～40℃左右）后，倒入适量饱和碳酸氢钠的冰水中，剧烈搅拌后用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到黄色亚氨基芪粗品，用石油醚溶解，不溶物即为亚氨基芪成品。

所述的酸为硫酸、磷酸、多聚磷酸或多聚磷酸酯类化合物等，优选多聚磷酸和多聚磷酸乙酯。

所述的1-苯基吲哚与酸加入量的重量体积比为1g/10-30mL。1-苯基吲哚可由吲哚和卤代苯通过取代反应制得。

优选地，所述的方法中，其中步骤（1）和（2）可在惰性气氛中，如氮气、惰性气体气氛中进行。

所述的方法中，其中步骤（3）中所述的饱和碳酸氢钠与酸加入量体积比为20-40mL/1mL。

本发明的合成方法克服了现有技术的诸多不足，流程简洁，步骤简单，成品收率可达48%；合成过程中无溴参与反应，产品中无溴代副产物的残留，产品质量高，溶剂可回收利用。采用本发明方法制备亚氨基芪，总体上能够使卡马西平的合成成本大大降低，具有良好的工业化前景。

具体实施方式

下文以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。

实施例 1