[发明专利]三氮唑类化合物，其药物组合物和其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，具体涉及三氮唑类化合物，用作Wnt信号通路激动剂，其药物组合物和其制备方法与其在制药中的应用。

背景技术

Wnt信号转导途径是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径,调节控制着众多生命活动过程。在动物体早期发育中,Wnt信号决定背腹轴的形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件，并直接控制着增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞的命运。Wnt蛋白的十几个成员通过与细胞膜上不同的受体作用参与了不同的信号转导途径。这些途径主要分为依赖于 β-catenin/TCF转录复合物的经典Wnt信号转导途径（Wnt/β-catenin途径）及不依赖于 β-catenin/TCF转录复合物的非经典Wnt信号转导途径（Wnt/Ca²⁺ 途径和Wnt/JNK途径）

由于Wnt/β-catenin信号途径与众多的癌症和疾病有关系，所以调节失控的Wnt/β-catenin信号途径可以作为治疗与Wnt/β-catenin信号途径相关疾病的一个很好手段，但是现阶段的研究还没有什么明显的进展。例如，阿尔茨海默病的病变过程伴随着Wnt/β-catenin信号转导途径的异常失活。与阿尔茨海默病紧密相关的早老素蛋白能够与β-catenin和GSK3形成复合体。所以针对该信号途径的分子靶向靶向治疗有望为与其相关疾病提供新的有效途径。另外，在干细胞中Wnt信号转导途径也起着维持干细胞多能性的作用，所以调节该信号途径有望为干细胞的应用提供新的有效方法。

发明内容

本发明的目的在于提供新的Wnt信号途径激活剂及其制备方法与应用。

本发明首先提供了一系列化合物，其结构式为：

本发明进一步提供了该类化合物的制备方法，其制备路线为：

本发明的制备方法包括下列步骤：

1）以石蒜碱（Lycorine）为起始原料通过N-甲基化与霍夫曼降解制备中间体1并分离产物；

2）化合物1通过降解二氧亚甲基制备中间体3并分离产物；

3）使中间体1氢化还原获得产物化合物2。

4）化合物2通过降解二氧亚甲基制备中间体4并分离产物；

5）化合物3、4分别与丙炔溴进行烷基化反应制备化合物5、6并分离产物

6）化合物5、6分别与中间体7进行Click反应制备hlyc60、hlyc67并分离产物；

7）利用乙酸酐对hlyc 60与hlyc67乙酰化得到hlyc68、hlyc69并分离产物。

8）以2-溴乙胺氢溴酸盐（2-Bromoethylamine hydrobromide）为起始原料与叠氮钠（sodium azide）亲核取代制备化合物5并分离产物。

本发明还提供了所述化合物I和化合物II在制备经典Wnt信号途径激动剂中的用途。

进一步的，所述经典Wnt信号途径激动剂能激活经典Wnt信号途径的报告基因或目的基因的表达活性。

本发明还提供了上述化合物在制备药物中的应用：

所述化合物在制备经典Wnt信号途径激动剂中的应用。所述经典Wnt信号途径激动剂能激活经典Wnt信号途径的报告基因或目的基因的表达活性。

所述化合物在制备预防或治疗由经典Wnt信号途径异常失活所引起的疾病或失调的药物中的应用。

所述化合物在制备需要特异性激活经典Wnt信号途径的疾病或失调的药物中的应用；

所述化合物在制备干细胞数目扩增药物中的应用。

所述的应用中，所述疾病为：老年痴呆症、风湿性关节炎、骨质疏松症、或斑马鱼发育失调症。

此处的“疾病或失调”包括任何可从本发明的处理获益的病症。其包括但不局限于各种慢性和急性失调或疾病。在一个较佳的实施方案中，所述疾病或失调是老年痴呆症、风湿性关节炎或骨质疏松症。在另一个较佳的实施方案中，所述疾病或失调包括造血干细胞移植。

进一步的，所述药物选自以下任一：老年痴呆症药物、风湿性关节炎药物、骨质疏松症药物、造血干细胞移植药物、干细胞多能性维持药物或斑马鱼发育调控药物。

本发明进一步提供了一种用于预防或治疗由经典Wnt信号途径异常失活引起的或用于需要特异性激活经典Wnt信号途径的疾病或失调的药物组合物：含有治疗有效量的化合物I或化合物II以及在药学上可接受的赋形剂。