[发明专利]一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种他汀类中间体及其衍生物，特别是式I和式II化合物的新的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。目前有两条主要路线制备该产品。

路线1：

该路线的主要问题是原料(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸甲酯制备工艺复杂，有多步都需要无水无氧操作，工艺难度大，成本昂贵，导致最终的他汀药物成品成本很高，不适宜大规模生产。

路线2：

该路线以4-氯-3-羟基丁腈为原料，经过羟基保护、缩合、手性还原、丙叉保护、酯化、水解制备得到醇、氧化制备得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，然后进一步反应制备得到瑞舒伐他汀钙。该路线的步骤很长，总收率低，成本高，而且由醇氧化制备醛时一般是采用草酰氯和DMSO氧化，污染大，产品醛的纯度低，不利于纯化。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，我们的实验人员经过大量摸索、优化和改进，提供了一种新的制备如式I的他汀类药物中间体及其衍生物的方法。

本发明的另一目的是提供一种如式II化合物的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种如式I所示的他汀类中间体及其衍生物的制备方法，式（Ⅳ）化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式（Ⅱ）化合物，式（Ⅱ）化合物再在碱催化下与式（III）化合物进行缩合即得到式（I）化合物；

式（Ⅰ）化合物可以是消旋体或者手性化合物，上式中X为卤素，如氯、溴或者碘；R为取代或非取代的C_1～6的烷基、C_3～5的烷环基或芳基，其取代基为芳基；进一步的，R为C_1～6的直链或支链烷基、苄基或苯基；R₁选自C_1～6的烷基、卤素或其他基团中的一种或几种，进一步的R₁选自氟或氯中的一种或几种。

本发明还提供了式（Ⅱ）化合物的制备方法，由式（Ⅳ）化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式（Ⅱ）化合物，

式中，X为卤素，如氯、溴或者碘；R为取代或非取代的C_1～6的烷基、C_3～5的烷环基或芳基，其取代基为芳基；进一步的，R为C_1～6的直链或支链烷基、苄基或苯基。

本发明在制备式II化合物的氧化反应中，以卤代物式（Ⅳ）化合物为底物，在碱金属盐的存在下与碱和溶剂及反应物DMSO进行反应。

在本发明中，制备式（Ⅱ）化合物所用的碱金属盐催化剂可以是碘化钠、碘化钾、溴化钠和溴化钾，其中优选碱金属盐为碘化钠和碘化钾。本发明中式（Ⅳ）化合物与碱金属盐的摩尔配比可以为1：0.1～10.0，其中优选配比为1.：0.5～3.0。

在本发明中，制备式（Ⅱ）化合物所用的碱可以是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱，其中优选碳酸氢钠、碳酸钠；也可以是三乙胺、乙二胺、二异丙胺和吡啶等有机碱，其中优选三乙胺、吡啶。本发明中式（Ⅳ）化合物与碱的摩尔配比可以为1：0.5～15.0，其中优选配比为1：1.5～5.0。

在本发明中，制备式（Ⅱ）化合物所用的DMSO既是作为溶剂也是作为反应物，本发明中式（Ⅳ）化合物与DMSO的摩尔配比可以为1：1.0～50，其中优选配比为1：2～15.0。

在本发明中，式（Ⅳ）化合物在碱金属盐催化下与DMSO和碱反应制备式（Ⅱ）化合物，一般在加热的条件下进行，该步反应的温度可以为40～170℃，其中优选温度为100～140℃。该步主反应时间可以为0.5～36小时，优选反应时间为2-8小时。

本发明中式（I）化合物是由式（Ⅱ）化合物在碱催化下与式（III）化合物进行缩合反应制得，

在缩合反应中，所述碱可以为钠氢，式（Ⅱ）化合物与碱的质量比为2～10：1；反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为50～70℃。