[发明专利]一种含福沙匹坦二甲葡胺的注射用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种注射用福沙匹坦二甲葡胺的冻干制剂及其制备方法。

背景技术

福沙匹坦二甲葡胺化学名为：[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-酮-1H-1,2,4-三氮唑-1-基]磷酸酯二(N-甲基-D-葡糖胺)盐，化学结构如式-I所示。

注射用福沙匹坦二甲葡胺为化疗止吐药，与其他止吐药联用适用于防治中等和大剂量催吐抗癌化疗药（包括大剂量顺铂）初始和反复用药等引起的急性和迟后期恶心和呕吐。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的前体药物，静脉注射后迅速转化为阿瑞匹坦。115mg福沙匹坦(相当于188mg福沙匹坦二甲葡胺)在15分钟内静脉输注至人体内，输液结束后30分钟内，福沙匹坦的血药浓度即降至或低于定量限浓度10ng/ml，福沙匹坦几乎完全转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦(aprepitant/Emend)，属神经激肽-1受体即P物质拮抗剂，而P物质则是一种体内化学信使，它能向脑神经中枢发送一种产生恶心和呕吐的信号，故可与标准止吐方案合用以期提高止吐效力。

福沙匹坦二甲葡胺易溶于水，阿瑞匹坦不溶于水。福沙匹坦二甲葡胺为无定形吸湿性化合物，如果不在低温保存将会降解成阿瑞匹坦。

中国专利申请CN102166199A公开了一种福沙匹坦二甲葡胺冻干制剂的制备方法，该方法主要对冻干工艺采用分段、震荡、渐进方式对溶液进行预冻处理，以此避免冻干过程中形成较大晶型，从而保证制品具备良好的复溶速度及澄清度。该方法采用的冻干工艺耗时耗能，超出正常工艺能耗30%以上。中国专利申请CN102755296A申请中公开了一种处方中不含乳糖作为赋形剂的冻干制剂及制备方法。

发明内容

本发明提供了一种含福沙匹坦二甲葡胺的冻干制剂的制备方法，本方法获得的福沙匹坦二甲葡胺的冻干制剂生产工艺简单可控，节约能耗，产品质量稳定。

本发明的发明人惊喜地发现在含有福沙匹坦二甲葡胺的溶液中加入一定量的乙醇，通过普通的冷冻干燥方法即可以获得外观饱满、疏松易溶、复溶快且澄清度和稳定性好的含福沙匹坦二甲葡胺的冻干制剂。

本发明公开了一种含福沙匹坦二甲葡胺的注射用组合物，由福沙匹坦二甲葡胺、乳糖、依地酸二钠、吐温-80组成；其中福沙匹坦二甲葡胺、依地酸二钠、吐温-80、乳糖的质量比为188～245.3:14.4～18.8:57.5～75:287.5～375；所述组合物由含有乙醇的水溶液冷冻干燥而得。

优选地，所述含福沙匹坦二甲葡胺的注射用组合物通过下述方法制备得到：

(a)将乳糖、依地酸二钠、吐温-80加入水中溶解，调节pH至7.0-8.5，得辅料溶液；

(b)将福沙匹坦二甲葡胺加入辅料溶液中溶解；

(c)步骤(b)所得溶液调节pH值至7.5-9.0；

(d)步骤(c)所得溶液中加入乙醇；

(e)步骤(d)所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液分装于药用容器，冷冻干燥得所述注射用组合物。

步骤(a)中所述水的体积优选地为配液总体积的60～90%，更优选地为75～85%。溶解时所述水的温度优选地控制为50～90°C，更优选地为50～75°C。优选地溶解后将溶液温度降低至20～30°C。优选地所述pH通过氢氧化钠和/或盐酸进行调节。

步骤(b)中配液过程优选地保持温度为10-30°C。

步骤(c)中所述pH优选地通过氢氧化钠和/或盐酸进行调节。

步骤(d)中乙醇的量优选地为配液总体积的1～10%，更优选地为5～10%。优选地，所述乙醇加入后，加入水使溶液体积达到配液总体积。

步骤(e)中所述微孔滤膜优选地为0.22～0.45μm滤膜，更优选地为0.22μm滤膜。每一药用容器中含福沙匹坦二甲葡胺优选地为188～245.3mg，更优选地为188mg或245.3mg。

优选地每100g福沙匹坦二甲葡胺的配液总体积为0.8～1.5L。更优选地每100g福沙匹坦二甲葡胺的配液总体积为0.9～1.35L。

优选地步骤(e)中所述冷冻干燥的方法为：

(1)将制品温度降低至-40～-45°C，保温2～3小时；

(2)降低压力至不高于30Pa；缓慢升温至-10～0°C，保持温度4～6小时；

(3)缓慢升温至25～30°C，保温4～6小时。