[发明专利]一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法。 

背景技术

炭球菌素类化合物碳骨架结构特征是含有6-氢-1,7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮（6H-1,7-dioxa-as-indacen-8-one）的结构单元，在同一苯环上具有相邻的苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯官能团：这两类官能团一直都是很多热点药物中的药效基团（S.M.Eric,J.U.Rayomand,B.X.Zhang,et al,J.Am.Chem.Soc.,2004,126(46),15106–15119）。 

2005年，中科院昆明植物研究所秦向东等从采自云南丽江地区的炭球菌中首次发现了化合物Concentricolide（X.D.Qing,Z.J.Dong,J.K.Liu,L.M.Yang,R.R.Wang,Y.T.Zheng,Y.Liu,Y.S.Wu,Q.T.Zheng,Concentricolide,an Anti-HIV Agent from the Ascomycete Daldinia concentrica,Helv.Chim.Acta.,2006,89,127-133）；中国专利200310110784.5首次记载了上述技术方案，同时专利权人进一步提出了申请WO2005037841A1，炭球菌素及其衍生物，它们的制备方法，含它们的药物组合物和用途。其中具体公开了如式Ⅰ所示的化合物及其衍生物。 

此外，其进一步公开了其制备方法，该方法以云南高等真菌炭球菌子实体或其发酵液为原料，用有机溶剂提取；将提取物用硅胶柱层析分离，再将所得化合物经溴化、硝基化或烷基化反应，得目标化合 物。 

2007年，该研究组邵红军等采用由一种菌株获得多种次级代谢产物的方法(One strain many compounds，即OSMAC)又从炭球菌发酵液中分离得到了一系列炭球菌素类新化合物[1]DaldininA，B，C（H.J.Shao,X.D.Qin,Z.J.Dong,et al.Induced Daldinin A,B,C with a New Skeleton from Cultures of the Ascomycete Daldinia concentrica.J.Antibiot.,2008,61(3):115–119.）。在初步对该类化合物的活性研究中发现，Concentricolide具有显著的抗HIV病毒活性(EC500.31μg/ml，治疗指数T.I.=247)。其作用机理不同于目前在艾滋病治疗中所应用的绝大多数药物，可以有效地阻断HIV-1病毒结合和进入细胞，抑制HIV病毒复制，显示了较强的阻断融合活性(EC500.83μg/ml)，并且可以降低免疫系统被损害的速度。作为小分子化合物，其细胞毒性低，具有显著的体外抗HIV-1活性，选择指数S.I.=222，对于研发新型抗HIV病毒或其它病菌的药物具有重要的意义；另外该类化合物同时具有苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯这两个常见的药效官能团，且为新骨架类型的化合物，目前尚无的通用的全合成方法报道。 

由于全合成是药物研发必经的途径和前提，这类化合物的全合成研究具有重要的合成方法学开创意义和明显的潜在应用价值。2009年申请人曾用Diels-Alder反应完成了Concentricolide的消旋全合成，但产率极低，且无法大量制备（L.-Z.Fang,J.-K.Liu,First synthesis of racemic concentricolide,an anti-HIV-1agent isolated from the fungus daldinia concentrica.Heterocycles,2009,78(8),2107-2113.）。 

与此同时，2011年台湾学者也报道了该化合物的全合成方法（C-W Chang,R-J Chein，The Absolute Configuration of Anti-HIV-1Agent(-)-Concentricolide:Total Synthesis of(+)-(R)-Concentricolide.J.Org.Chem.,2011,76(10),4154–4157），但其方法合成步骤冗长，合成条件苛刻，原料、中间体较多使用有毒、易爆有机物，因而增加了合 成成本与操作难度，难以应用于大规模合成生产。因此，该类新颖骨架化合物的通用、简便、有效的全合成方法学的建立具有重要的研究价值和应用前景。 

发明内容