[发明专利]一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法

权利要求书

1.一种式（Ⅰ）所示天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法，

其中，R₁选自氢、羟基、烷氧基、羰基化合物、亚砜基化合物、磷酰基化合物、卤素、硝基、C₁～C₁₈取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基;

R₂和R₃独立地选自氢、羟基、烷氧基、C₁～C₁₈取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基；

R₄和R₅独立地选自氢、羟基、烷氧基、羰基化合物、亚砜基化合物、磷酰基化合物、卤素或硝基；

所述天然活性产物炭球菌素及其类似物化合物为消旋体或R/S构型；

所述全合成方法以1,3-丙二酮羧酸酯类化合物为原料，先与醛炔类化合物、β-二酮类化合物或者3-酮-醛类化合物经Michael–Aldol反应构建出苯环上含酚羟基的苯基化合物，再通过与卤代试剂的取代反应完成酚羟基保护，酚羟基受保护的中间体经氧化构建出苄位羰基化合物，并采用手性还原试剂或非手性还原试剂对羰基进行还原反应完成苯并呋喃酮内酯的构建以及R₁构型的建立；呋喃酮内酯的酚羟基保护侧链再在碱性条件下通过迪克曼缩合合成苯并呋喃烯醇类化合物，经Krapho反应合成3-酮-苯并二氢呋喃中间体，该苯并二氢呋喃类中间体通过还原-脱水合成呋喃环官能团完成炭球菌素的全合成；或通过对苯并呋喃烯醇类化合物或者炭球菌素的呋喃环修饰完成其类似物的全合成。

2.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述的反应历程路线如下：

其中，所述化合物1中，R_A选自C₁～C₁₈取代或非取代的烷基；取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基；

当所述化合物2为醛炔类化合物时，路线中自化合物3至最终产物9，R₂特异地为氢，R₁、R₃-R₅的指代范围同权利要求1；

当所述化合物2为β-二酮类化合物或者3-酮-醛类化合物时，路线中其他化合物R₁-R₅的指代范围同权利要求1。

3.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述全合成方法包括如下步骤：

（1）以1,3-丙二酮羧酸酯类化合物1为原料，碱性条件下与化合物2经迈克尔加成-羟醛缩合(Michael–Aldol)反应构建苯基化合物3，所述的化合物2为醛炔类化合物、β-二酮类化合物或者3-酮-醛类化合物；

（2）碱性条件下，苯基化合物3与卤代试剂反应得到化合物4，再经苄位氧化至化合物5；

（3）化合物5经手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称内酯化合物6，完成呋喃酮内酯官能团的构建和手性中心的建立；

（4）化合物6经迪克曼(Dieckmann)缩合至化合物7，经Krapcho反应得化合物8，再还原-脱水合成呋喃环官能团，完成式（Ⅰ）所示天然活性产物炭球菌素全合成；化合物7或者炭球菌素经修饰呋喃环完成其类似物的全合成。

4.根据权利要求3所述的全合成方法，其特征在于，所述步骤1具体为：0℃-30℃下，1,3-丙二酮羧酸酯类化合物1在强碱条件下，与化合物2发生Michael-Aldol反应，得到四取代苯酚类化合物3；其中所述的强碱是NaH、KH或Cs₂CO₃；所用化合物1与强碱的摩尔比为1:1.2-1.5；化合物1与化合物2的摩尔比为1:0.5-1.5；所用有机试剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或1,4-二氧六环。