[发明专利]一种载丹参酮IIA的纳米给药系统

说明书

技术领域

本发明涉及一种纳米给药系统，具体地，涉及一种载丹参酮IIA的纳米给药系统。

背景技术

利用纳米技术制备的纳米粒子(nanoparticles) 具有比表面积大,表面原子数、表面能和表面张力随粒径的下降急剧增加,各纳米单位间存在着或强或弱的相互作用,这些特点使纳米粒子具有小尺寸效应,表面效应及很强的吸附性和生物活性,表现出许多优异性能和全新的功能,可作为药物的载体,改变药物体内分布特征，提高了药物吸收利用度和稳定性,改善药物性质和靶向性,药物缓释,药物作用时间延长,药物剂量减少,减轻或避免毒副作用,且利于储存，用于疾病的治疗，是近年来肿瘤治疗新的发展领域，已显示出良好的优势。国外研究发现聚乳酸(PLGA)-阿霉素纳米微粒静脉注入肝转移瘤小鼠体内，由于肝脏Kupffer 细胞具有高吞噬活性，吞噬载药纳米微粒后在肝内起到药物储存库作用，缓慢释放抗肿瘤药物，与游离阿霉素相比,抗肿瘤效果显著，同时体外试验亦证实了吞噬载药阿霉素纳米微粒的巨噬细胞J774A1 能释放有活性的药物，杀灭肝肿瘤M5076细胞，且纳米微粒诱导巨噬细胞增加，释放细胞毒性因子（如NO等）增加药物作用，导致肿瘤细胞死亡增加，表明PLGA可以作为一种有效的药物载体,靶向性强,具有缓释特性,有望用于肝脏肿瘤治疗。国内研究发现磁性阿霉素白蛋白纳米微粒(100-1000 nm) 肝动脉给药后靶向性好,肝脏分布均匀,其它脏器心、肺、肾和脾组织少,肝组织阿霉素浓度是游离阿霉素的3倍,外加定位磁场干预下,治疗大鼠肝癌疗效显著,明显高于游离阿霉素白蛋白和阿霉素疗效,且毒性反应小,荷瘤大鼠生存期延长。选择生物相容性可降解的PLGA材料制备PLGA-去甲斑蝥素纳米控释抗肿瘤制剂,粒径87.14-179.12nm ,平均126.14 nm ,通过体外抗肝癌细胞SMMC-7721 抑瘤实验和体内抗小鼠肝癌和肺癌抑瘤实验均表现出明显的肿瘤抑制作用,且具有良好的量- 效作用关系,静脉给药略优于腹腔给药，LD50 仅为裸药的50%左右,显著延长局部有效血药浓度,提高药物生物利用度,减少给药量和毒副作用。为进一步肝癌的临床治疗提供理论依据。

中药纳米载药系统除具有以上作用外，尚有低毒的优势，并可能解决抗癌中药全身给药难以在肿瘤局部达到有效抗癌浓度的难题。大量的研究表明，中药纳米化不仅可以有效地提高药物的吸收度、减少药物的用量、消除或降低药物的毒副反应，而且可改善药物的输送，目前已经呈现出了良好的发展势头和应用前景。当纳米微粒足够小，粒径为50-100nm时，在体内被肝实质细胞吸附，粒径为100-200nm时，被肝脏网状内皮系统吸附。当粒径在100-150nm，表面覆以特殊包被后，即可逃避Kuppffer细胞的吞噬。若利用特定基因片段的专一性，将配体结合在纳米载体上，在启动子的作用下与肿瘤细胞膜上目标受体进行特异性结合，从而发挥更好的靶向作用。

肝癌属中医“癥瘕”、“积聚”等范畴，临床上瘀血是肝癌常见的中医症候，活血化瘀是肝癌重要的中医治法之一。中药丹参是活血化瘀的要药，中医运用丹参治疗该病历史悠久，早在两千多年前的《神农本草经》已有明确记载。丹参酮ⅡA是丹参的有效成分之一，最早用于心脑血管疾病。近年研究发现，丹参酮ⅡA对肝癌、胃癌等多种癌细胞具有显著的杀伤作用。近年来其抗肿瘤活性也被陆续报道，机制涉及抑制肿瘤细胞增殖和DNA合成、诱导肿瘤细胞分化和凋亡，对肿瘤细胞产生杀伤，影响肿瘤相关基因的表达和端粒酶活性，抑制侵袭和转移等多个方面。但是丹参酮ⅡA为脂溶性非醌类成分，难溶于水，体内给药后在短时间内达到血药峰浓度，半衰期短，给药后药物广泛分布于胃、小肠、肝脏、肺脏、胰腺等多器官中并被迅速清除，排出体外。这种药代动力学特点限制了丹参酮ⅡA在肿瘤治疗领域的使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于丹参酮IIA的纳米给药系统，能够改善丹参酮ⅡA的靶向性和肿瘤局部药物聚集、持续发挥抗肿瘤效应，降低全身毒副反应，提高丹参酮ⅡA抗肝癌效应。

为了达到上述目的，本发明提供了一种载丹参酮IIA的纳米给药系统，其中，该纳米给药系统是以缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽（cRGD）修饰的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸（mPEG-PLGA-PLL）聚合物作为载体的载丹参酮IIA（TSIIA）的纳米粒；所述纳米粒的直径为10-2000 nm；所述聚合物的分子量为1.5×10³-9.5×10⁶。