[发明专利]一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法。

背景技术

化学合成的聚氨基酸或聚肽是一类具有与天然蛋白质或多肽相似结构的生物高分子材料。通过氨基酸的均聚或共聚得到的聚氨基酸不仅力学性能优良，同时也具有低毒、良好的生物相容性和生物降解性。因此，聚氨基酸表现出比一般天然纤维和化学纤维更优的性能，广泛应用于工、农、医等各领域，尤其在生物医学材料领域中显示出独特的药用价值。目前合成聚氨基酸的诸多方法中，利用氨基酸N-羧基环内酸酐（N-Carboxy Anhydride，简称NCA)的开环聚合已成为制备聚氨基酸的最主要途径。继1947年Wood等（R.B.Woodward;C.H.Schramm,J.Am.Chem.Soc.,69，1551-1552,1947）首次用L-亮氨酸-NCA和D.L-丙氨酸-NCA合成出聚肽后，此法已在合成蛋白质大分子的模型化合物等生物化学领域中广泛使用。

氨基酸-NCA最早是由Leuchs（H.Leuchs,Chem.Ber.,41,1721,1906）制备得到，所采用的方法是将N-脂肪或芳香氧羰基氨基酸酰氯进行分子间环合，因此氨基酸-NCA又叫做Leuchs酸酐。目前，在学术界和工业界中，制备氨基酸-NCA的最常用方法是Fuchs-Farthing法（A.Fathing,J.Chem.Soc.,3213-3217,1950;F.Fuchs,Chem.Ber.,55,2943,1922）（见反应式1），该方法是将光气和氨基酸在各种合适的溶剂中进行反应生成相应的氨基酸-NCA。与此同时，各种氨基酸化合物和光气的反应也不断有报道，如氨基酸铜络合物、N-三甲基硅氧羰基氨基酸三甲基硅酯、N-羰基氨基酸钠盐等。然而，此方法最主要的缺点是使用高毒性的光气作为原料，需要非常特殊的操作和安全保护设备。因此，工业上使用这种方法生产氨基酸-NCA是具有一定的安全隐患的，且不环保。

反应式1.Fuchs-Farthing法合成氨基酸-NCA

光气的工业替代品可以是氯甲酸三氯甲酯和碳酸双三氯甲酯。氯甲酸三氯甲酯，俗名为双光气，沸点127-128℃（光气沸点8.2℃），相对于光气毒性小，容易操作。Katakai等（Ryoichi Katakai^* and Yasuko Iizuka,J.Org.Chem50,715-716,1985）报道了使用氯甲酸三氯甲酯制备氨基酸-NCA的方法，由于氯甲酸三氯甲酯不便于大规模得到，所以仍然不能满足工业要求。另外一种可替代品是碳酸双三氯甲酯，俗名为三光气，是晶体物质，比光气和双光气危险性都小，而且价格便宜。1988年，Daly等（William H.Daly^* and Drew Poche,Tetrahedron Letters,29(46),5859-5862,1988）报道了使用碳酸双三氯甲酯制备谷氨酸十八烷酯、2-氨基十八酸、谷氨酸苄酯、酪氨酸苄醚、苯丙氨酸、亮氨酸、丙氨酸NCA的方法。Wilder（R.Wilder and S.Mobashery,J.Org.Chem.,57,2755-2756,1992）也报道了使用碳酸双三氯甲酯制备缬氨酸、酪氨酸苄醚、丙氨酸、谷氨酸苄酯、甘氨酸、Boc赖氨酸NCA的结果。

虽然目前在工业上最常使用的方法是使用三光气代替光气与氨基酸制备氨基酸-NCA，但是由于三光气在发生环内缩合反应前需要先分解成光气，再和氨基酸作用得到相应产物，所以其收率较比光气与氨基酸反应时要低。此外，当氨基酸分子中的R基团较短时，收率降低的更加明显。因此，需要开发出一种高收率、高效的制备氨基酸-NCA的方法。

发明内容

本发明提供了一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法，包括：以无水四氢呋喃作为溶剂，在一种三光气分解催化剂的存在下，将氨基酸与三光气进行反应生成相应的氨基酸N-羧基环内酸酐。

本发明制备方法与现有技术相比具有如下优势：

在无任何催化剂添加的情况下，氨基酸与三光气反应生成氨基酸-NCA的方法是为本领域技术人员所已知的，反应收率通常为60-80%。而本发明通过引入三光气分解催化剂，有助于提高三光气的分解速率，不仅缩短了反应时间，而且可显著地提高氨基酸-NCA的收率。

具体实施方式

本发明如无特别说明，所使用的溶剂均预先进行干燥处理。