[发明专利]氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及非甾体抗炎药，具体地涉及一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAIDs)是全球最常用的处方药物之一，其解热、镇痛、抗炎、抗风湿等药效已在多年的临床实践中得到验证。氟比洛芬是非甾体抗炎镇痛药物中的优秀品种之一，属于芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛等，在同类药物中显现出较强的抗炎镇痛作用，但是，氟比洛芬也存在非甾体类药物的共同缺陷，如长期使用会引发胃肠道不良反应[N Engl J Med，1999；340(24)：1888-99]。此外，亦有研究指出氟比洛芬在人体UGT酶的代谢作用下会生成反应性代谢产物，其极易和生物机体内的一些生物大分子物质(蛋白质，核酸等)发生共价结合反应，这一过程可破坏机体多种蛋白的原有功能进而引发严重的毒副效应，如严重的肝肾功能异常等[Chem Biol Interact，2000；129：171-93]。

发明人针对NSAID类药物具有明显的消化道出血及肝肾损伤等毒副作用这一重大缺陷，基于药物协同作用理念，并结合人体酯酶分布特异性和羧酸酯酶底物结构特异性等信息，在前期设计并开发出多种新型NSAIDs协同前药，并借助成药性优化研究从中优选出氟比洛芬对乙酰氨基酚酯(AF)，后者的化学结构式如图1所示。氟比洛芬对乙酰氨基酚酯在人体内被酯酶水解后可释放出两个活性药物分子——氟比洛芬和对乙酰氨基酚，因此既可发挥对乙酰氨基酚的良好解热镇痛活性作用，也可发挥芳基丙酸类药物的强效抗炎镇痛活性作用。前期药效学和毒性试验研究表明，氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的抗炎镇痛作用是原型药物(氟比洛芬)的2-3倍，而且起效剂量低于原型药物(为氟比洛芬的0.35倍)，而致毒剂量高于原型药物，提示该药物的治疗指数比之氟比洛芬大幅提高。目前急需针对氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的自身属性开发一种适宜的给药系统。

CN102871952A公开了一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法，该发明通过加入亲水性载体材料，分别采用溶剂法、溶剂-熔融法、熔融法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体；所述固体分散体可进一步与适当辅料混合制成口服片剂，或胶囊剂。

CN102871994A公开了一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物及其制备方法，是通过采用环糊精包合工艺，将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯溶于有机溶媒中，加入环糊精或其衍生物水溶液中，搅拌，干燥后形成易溶于水的包合物。包合物可进一步与适当辅料混合制成口服片剂，或胶囊剂。

上述两个技术方案提高了氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的溶解度和溶出速度，药物在溶出介质中45分钟累积溶出百分率亦随之提高，改善了药物的口服吸收度；但是由于给药形式仍为口服，无法避免非甾体类药物对于胃肠道的刺激，同时起效较慢、局部药物浓度较低。

透皮给药系统作为一种无创伤性给药体系日益受到广大疼痛患者的喜爱，其不仅具有给药形式无创伤、携带及使用方便、用药剂量易调整等优点，而且还在维持患处局部的有效药物浓度、提高患者顺应性等方面具有显著优势，近年来已成为抗炎镇痛药物剂型领域的研究热点。氟比洛芬对乙酰氨基酚酯具有脂溶性好，膜透膜性高等特点，因此具备良好的经皮给药属性，如被开发为透皮贴剂，则可被皮肤中分布的羧酸酯酶和血浆中的酯酶缓慢水解，从而在较长时间内维持患处组织的有效药物浓度，发挥局部长效抗炎镇痛作用；同时无明显的胃肠道及肝肾毒副作用，但是现有技术中尚未见有关于氟比洛芬对乙酰氨基酚酯透皮贴剂的相关报道。

发明内容

本发明目的之一在于针对现有技术的不足，提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂。本发明目的之二在于提供所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂的制备方法。

为达到上述目的之一，本发明采用如下技术方案：

一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂，距皮肤依次包括防粘层、含药贮库层和背衬层，所述含药贮库层包括质量百分比为1wt％-40wt％的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯。

所述1wt％-40wt％，例如可以是1wt％-22.7wt％、11.4wt％-33.2wt％、25.8wt％-40wt％、1wt％、4.1wt％、5wt％、7.3wt％、10wt％、11.2wt％、15wt％、18.7wt％、20wt％、24.8wt％、25wt％、30％、33.9wt％、35wt％、36.7wt％、40wt％；优选为10wt％-30wt％；进一步优选为15wt％-25wt％。