[发明专利]一种制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

普瑞巴林(pregabalin,1)，化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，结构式如下：

普瑞巴林是新一代神经痛治疗药物，是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物，钙离子通道调节剂。通过调节过度兴奋的神经元，减少兴奋性神经递质的过度释放，用于治疗带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛。

该药由美国辉瑞公司研究开发，于2004年6月首次在欧洲上市，用于治疗癫痫病。目前，FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)。

专利WO9638405最早报道了普瑞巴林的制备方法如下：

即，3-异丁基戊二酸经脱水生成3-异丁基戊二酸酐，而后氨解得到3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，然后进行手性拆分得到R-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸，该手性中间体经霍夫曼重排后得到S-3-氨甲基-5-甲基己酸（普瑞巴林），其中拆分得到的副产物S-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸可经消旋后回收利用进而降低生产成本。

上述合成方法得到的副产物S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是普瑞巴林工艺中中间体R-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸的对映异构体，其消旋回收的方法主要有如下两种方法：

方法一、专利WO9638405中公开了如下方法：

将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸经浓盐酸水解后得到消旋的3-异丁基戊二酸，后者再经脱水、氨解得到消旋的3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，总收率在60%左右，但是该方法反应时间长、步骤多、氨解转化率不高（部分酸酐水解为3-异丁基戊二酸）、后处理过程废酸废水多，不适合工业化要求。

方法二、印度专利IN2009MU01327和IN2009CH03175中公开了如下方法：

将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸在有机碱例如哌啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺等有机碱催化下（IN2009MU01327报道）或在酸例如对甲苯磺酸、盐酸、硫酸等催化下（IN2009CH03175报道），用甲苯回流10-24h得到3-异丁基戊二酰亚胺，再经水解得到消旋的3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。该方法虽然步骤较短，但是转化率较低，会有部分原料水解为3-异丁基戊二酸，且反应时间长，反应温度高，也不利于工业化应用。

综上所述，现有技术中回收S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法存在条件苛刻、反应时间长、产率较低、工业废水多等缺陷，不能满足工业化生产要求。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种适合工业化制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，所述方法包括如下步骤：

a)将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸用缩合剂进行缩合反应得到式Ⅰ所示的中间体：3-异丁基戊二酰亚胺；

b)将式Ⅰ所示的中间体在碱性条件下进行水解，得到式Ⅱ所示的化合物：3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸；

具体反应路线如下所示：

其特征在于：所述缩合剂选用N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)、4,5-二氰基咪唑及N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯中的至少一种。

作为优选方案，所述缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐中的至少一种。

作为优选方案，所述步骤a）包括如下操作：将S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和缩合剂加入有机溶剂A中，在20～100℃下进行缩合反应；反应完成，过滤，收集滤液。

作为优选方案，步骤a）中所述的缩合反应的温度为40～80℃。

作为优选方案，步骤a）中所述的有机溶剂A选用四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。