[发明专利]一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体地说，涉及一种阿莫西林的酶法合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。

背景技术

阿莫西林（Amoxicillin），是一种最常用的β-内酰胺类抗生素。阿莫西林的合成方法通常有两种：一种为化学合成法，另一种为酶催化合成法（简称酶法）。酶法利用固定化的青霉素酰化酶的催化作用，由母核6-氨基青霉烷酸（简称6-APA）与侧链D-对羟基苯甘氨酸甲酯反应生成阿莫西林。与化学合成法相比，酶法无需使用有机溶媒、反应条件温和、能耗低、便于操作，且产品质量更优。

目前，酶法合成阿莫西林的原料D-对羟基苯甘氨酸甲酯，其常规的制备方法是使对羟基苯甘氨酸、甲醇在亚硫酰氯存在的条件下反应。该方法在亚硫酰氯操作时产生大量的氯化氢气体，容易腐蚀设备，也给环保带来巨大压力。中国专利申请201210196387.3公开了一种对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：1、以对羟基苯甘氨酸或其盐为起始原料，在固体酸存在下与甲醇反应；2、反应完毕后，将反应液冷却，过滤回收固体酸；3、液相减压浓缩，浓缩物溶于水，用碱中和至pH 为7.0-9.0；4、过滤，烘干得对羟基苯甘氨酸甲酯。该方法虽然在一定程度上避免了设备的腐蚀，具有环保的优势，但其步骤仍然较为繁琐，不易控制，尤其是收率和产品纯度，仍然不尽如人意。

发明内容

本发明的目的是提供一种步骤简单、成本低廉的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，该方法所得产品可直接用于阿莫西林的酶法合成。

为实现本发明目的，本发明提供了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，步骤如下：

a、向甲醇中通入氯化氢气体，得到氯化氢甲醇溶液，其中氯化氢的质量体积比浓度为7-14%；

b、向氯化氢甲醇溶液中加入D-对羟基苯甘氨酸，于65-80℃下回流反应2-4 h，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液；

c、减压蒸馏除去甲醇，加水，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液。其中，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度最好为130~165mol/L。

本发明b步骤中，D-对羟基苯甘氨酸、氯化氢的摩尔比最好为2-3.5:1，该条件下酯化反应速率快，反应进行完全。

本发明c步骤所述减压蒸馏，其温度最好为40-70℃，真空度应不低于-0.08MPa，最好为-0.08~-0.09MPa，该条件下甲醇回收完全、合成中间体性质稳定。

本发明a步骤所述氯化氢气体，可以通过以下两种方法中的任意一种来制备：方法一是使浓硫酸、氯化铵反应，收集反应产生的氯化氢气体；方法二是加热浓盐酸，收集挥发产生的氯化氢气体。

此外，本发明还提供了一种酶法合成阿莫西林的方法，该方法以上述D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液为原料，于10-30℃下反应1-8h，去除固定化的青霉素酰化酶，加入盐酸或硫酸水溶液调节pH值至0.8-1.4，然后加入氨水或氢氧化钠水溶液调节pH值至4.5-6.0，于0-30℃下结晶1-5 h，过滤，收集固体，水洗，干燥，得到阿莫西林。

上述方法中，D-对羟基苯甘氨酸甲酯、6-APA的摩尔比最好为1-1.6:1，按照该比例制备阿莫西林，副反应少，反应进行完全。

本发明以氯化氢甲醇溶液、D-对羟基苯甘氨酸为原料制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液，该制备方法的D-对羟基苯甘氨酸甲酯收率高于现有技术，并且提高了产品纯度，经测定，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的转化率不低于96.8%。本发明的方法所制备的D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液可直接用于阿莫西林的酶法合成，改变了以往D-对羟基苯甘氨酸甲酯制备过程所必需的结晶、分离、洗涤和干燥等工序，简化了操作步骤，降低了能耗，减少了厂房、设备投资，从而达到了降低整体生产成本的目的。在此基础上，本发明提供了以上述D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液、6-APA、固定化的青霉素酰化酶为原料制备阿莫西林的生产工艺，该工艺步骤简单，节能环保，产物阿莫西林收率高、纯度高。

附图说明

图1为本发明所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备以及酶法合成阿莫西林的工艺流程图。

具体实施方式

下面用具体实施例来进一步说明本发明的内容，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

实施例1

氯化氢气体的制备：取49g氯化铵加入到气体发生装置，滴加90g浓硫酸，收集得到13.9g氯化氢气体备用。

D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备（如图1所示）：