[发明专利]一种阿扑西林三水酸的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种阿扑西林三水酸的精制方法。

背景技术

阿扑西林为半合成青霉素类广谱抗生素，有较强的抗菌作用，抗菌谱包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌。临床上用于敏感菌引起的败血症、心内膜炎、呼吸道感染、胆道感染、腹膜炎等。本品首先于1990年在日本首次上市，后来在美国、意大利、葡萄牙、欧洲、东南亚包括中国香港等几十个国家广泛临床应用。本品对绿脓杆菌作用最强，对常见致病菌的作用强度是美洛西林、阿洛西林、羧氨苄青霉素、替卡西林等药的2～4倍，亦优于第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ常见头孢类抗生素。

目前国内外文献报道主要还是集中在氨基保护基的选择上进行优化筛选，其中以特戊酰氯和N-羟基琥珀酰胺为代表。无论采用何种氨基保护基，在脱去保护基制备阿扑西林三水酸过程中，工艺上都存在一定问题，即无法彻底的脱去保护基，并且脱去的保护基也容易包裹在产品中，从而导致成品阿扑西林纯度不高，无法达到药用水平。

在以CN101747342、CN 102408437为代表的专利中，对于关键的阿扑西林粗品精制过程并未详述，在实际操作中不能由此获得高纯度的阿扑西林三水酸成品。由于阿扑西林是第一个注射用氨基酸型青霉素，在青霉素母核6位侧链上引入了N4-甲基-D-天冬氨酸，在改善药物在体内的生物动态的同时，也改变了其结晶等电点，同时由于阿扑西林粗品包含阿扑西林成品，带保护基的阿扑西林，还有脱掉的保护基等多重组分。因此现有技术中仍需要能够简单高效并高纯度提取阿扑西林三水酸的方法。

发明内容

鉴于在现有技术中的脱去阿扑西林保护基的反应过程中，保护基脱去不彻底，容易包含杂质，本发明的目的是提供一种操作易行，收率高，适宜工业化规模生产的阿扑西林三水酸的精制方法，本发明所述的方法能够提高产品纯度，使其完全达到并高于日本药典水平（产品纯度要求大于等于99%，单杂小于等于0.3%）。

根据本申请的一个实施方式，其提供了一种阿扑西林三水酸的精制方法，该方法包括以下步骤：

a)首先将阿扑西林粗品溶于水中，加入活性碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤，除去机械杂质；

b)然后将滤液先用有机溶剂萃取，弃去有机相，水相用10%柠檬酸调节水溶液pH为4～5之间；

c)再缓慢滴加无水乙醇析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h；

d)抽滤，得到白色晶体，即为阿扑西林三水酸。

根据本申请的另一个实施方式，其中在步骤a)中，搅拌时间优选为30分钟；

根据本申请的另一个实施方式，其中在步骤b)中所述的有机溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂，优选为乙酸乙酯，乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯，2-丁酮，2-丁醇，正丁醇，氯仿，二氯甲烷，四氯化碳；水相pH值优选为4.2～4.8；

根据本申请的另一个实施方式，其中，所述阿扑西林粗品采用纯水溶解，其中，水的用量为阿扑西林粗品质量的10～50倍。

根据本申请的另一个实施方式，其中，通过滴加无水乙醇析晶，其中，无水乙醇的用量为：阿扑西林粗品质量的50-100倍。

根据本申请的另一个实施方式，其中，在步骤c)中所述的析晶温度优选为25℃。

根据本申请的另一个实施方式，其中，在步骤c)中所述的析晶时间优选为4h。

根据本申请的另一个实施方式，其中，在步骤d)中制得的阿扑西林三水酸的纯度大于99%，单杂小于0.3%。

本申请的发明人经过仔细的研究和大量的实验发现，对于这一复杂体系的粗品物质，pH的细微变化，直接影响阿扑西林三水酸的析出。在析晶液pH过高的情况下（pH≥5.0），产品易形成羧酸盐而溶于反应液中不易析出，在析晶液pH过低的情况下（pH≤4.0），产品易形成铵盐也溶于反应液中不易析出，反而，大量的杂质容易在酸性条件下直接析出，从而很难得到阿扑西林三水酸成品。

本申请的发明人在研究阿扑西林三水酸析晶过程中，首先通过乙酸乙酯除去酯溶性杂质，再精确调整析晶液的pH值，达到产品析晶的最佳等电点，同时通过控制析晶液无水乙醇加入量来提高产品的收率，从而完成高纯度高收率的阿扑西林三水酸的精制。

具体实施方式

实施例1：