[发明专利]青蒿素简化类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类青蒿素简化类似物及其制备方法和用途，具体说，是涉及一类具有青蒿素核心结构但又与青蒿素具有明显结构差异的青蒿素简化类似物及其制备方法和用途，属于药物化学技术领域。

背景技术

青蒿素是具有出色抗疟活性的天然产物，其核心结构为1,2,4-三噁烷，其化学结构式如下所示：

该化合物的作用机制与传统的抗疟药物完全不同，对抗药性的疟疾具有非常好的疗效。以青蒿素及其衍生物为活性组分的复方药物目前已成为世界卫生组织WHO推荐的治疗疟疾的一线化学药物。

青蒿素的发现催生了许多有机过氧化物的设计、合成研究，许多具有很好活性的简化类似物也不断地被报道，例如以下简化类似物：

已有文献报道具有很好的体外抗疟活性[详见综述文献Med.Res.Rev.2004,24,425]。

发明内容

本发明在此提供一类具有青蒿素核心结构但又与青蒿素具有明显结构差异的青蒿素简化类似物及其制备方法和用途，为实现抗疟药物的多样性提供可能。

本发明所述的青蒿素简化类似物，具有如下化学结构式：

式中的X=t-BuOO-、PhO-、Et₂N-、HO(CH₂)₂NH-、PhNH-、HO(CH₂)₂O-、HO(CH₂)₃O-或

本发明所述的青蒿素简化类似物，是以式2化合物结构中的羧基为衍生位点进行缩合反应衍生而得，具体合成路线如下所示：

其中：R=t-BuO-（对应的化合物记为3a）或Ph-（对应的化合物记为3b）；或

其中：（对应的化合物记为4a）、Et₂N-（对应的化合物记为4b）、（对应的化合物记为4c）、（对应的化合物记为4d）、HO(CH₂)₂NH-（对应的化合物记为4e）、PhNH-（对应的化合物记为4f）、（对应的化合物记为4g）、（对应的化合物记为4h）、（对应的化合物记为4i）或（对应的化合物记为4j）；或

所述的A反应推荐由式2化合物与过氧叔丁醇或苯酚在碱性条件下及缩合剂的作用下进行缩合反应；所述的B反应推荐由式2化合物与胺类化合物R’H在碱性条件下及缩合剂的作用下进行缩合反应；所述的C反应推荐由式2化合物与式1化合物在碱性条件下及缩合剂的作用下进行缩合反应；所述的D反应推荐由式2化合物与乙二醇在碱性条件下及缩合剂的作用下进行缩合反应；所述的E反应推荐由式2化合物与丙二醇在碱性条件下及缩合剂的作用下进行缩合反应。

所述的式2化合物可由式1化合物与NaIO₄及RuCl₃在混合溶剂中(CH₃CN/CCl₄/H₂O2:2:3，v/v/v)、室温下反应而得，具体合成路线如下所示：

所述的式1化合物可参照文献Org.Lett.2011,13,4212中所述方法制备而得。

因通过体外抗疟活性实验证明，本发明所提供的青蒿素简化类似物对恶性疟原虫均具有很强的抑制活性，因而所述的青蒿素简化类似物可望作为活性成分之一或唯一活性成分用于制备预防或/和治疗疟疾的药物。

本发明提供的一类具有青蒿素核心结构但又与青蒿素具有明显结构差异的青蒿素简化类似物对恶性疟原虫均具有很强的抑制活性，可望作为活性成分之一或唯一活性成分用于制备预防或/和治疗疟疾的药物，为实现抗疟药物的多样性提供了可能，具有潜在的应用前景和药用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。

实施例1