[发明专利]眼用药物组合物,其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种眼用药领域，具体涉及一种眼用药物组合物、其制备方法及应用。

背景技术

加替沙星(Gatifloxacin)是第四代氟喹诺酮类药物，化学名为(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。因其通过8位引入甲氧基，有效降低了喹诺酮类药物常见的光毒性和细胞毒性；并具有广谱抗革兰阴性菌、阳性菌活性、非典型致病原和厌氧菌的抗菌性；在体内具有作用时间较长、组织转运较好、生物利用度高等药代动力学性质，广泛应用于呼吸道感染、泌尿系统、外科、皮肤科、妇科等。

0.3％加替沙星滴眼液于2004年3月获美国FDA批准在美国上市，其规格为0.3％，商品名ZYMAR，是第一种进入市场用于治疗眼部感染的第四代氟喹诺酮类药物，主要用于敏感菌株引起的细菌性结膜炎，又于同年7月在日本批准上市。

2010年5月美国FDA批准0.5％加替沙星滴眼液在美国上市销售，商品名为ZYMAXID，规格为0.5％，为目前市场上浓度最高的加替沙星滴眼液，相比0.3％的加替沙星滴眼液减少了用药频率，增加了疗效。

由于加替沙星抗菌谱广，抗菌活性强，临床疗效确切，是一种安全有效的抗生素，作为眼科用药，具有可观的疗效。

但是，目前已有的加替沙星滴眼液仍然存在一些不足，例如：

(1)、加替沙星的稳定性差，尤其是其含水制剂的稳定性更差，在受到温度与光照的影响时，其稳定性差表现的更为显著。

(2)、根据眼部药代动力学研究表明，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，只有1％-10％的药物透过角膜到达眼内发挥作用，生物利用度不到10％，大约90％的药物随着泪液通过鼻泪管进入鼻腔和消化道最终进入被全身稀释，所以简单的通过增加给药次数来提高生物利用度，容易增加诱发不良反应和引发毒性的风险，并且频繁的给药给患者使用带来不便，降低患者的顺应性，最终影响治疗效果。

此外，相关报道指出加替沙星眼用凝胶制备过程中，大多数采用表面活性剂，而抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须通过增加用量或使用次数来达到治疗效果。抑菌剂在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。但是所有抑菌剂都具有一定毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低有效量。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种药物组合物，以提高加替沙星的用药稳定性、提高生物利用度。

为此，在本发明的一种实施方式中，提供了一种眼用药物组合物，该眼用药物组合物按重量百分含量计包括：0.1％-1.0％的加替沙星、0.1％-5.0％的凝胶基质、0.5％-8％的渗透压调节剂、0.01％-0.03％的抑菌剂、0.02％-0.5％的金属螯合剂、1％-10％的包合剂、90％-98％的注射用水，以及适量的pH调节剂。

本申请所提供的眼用药物组合物，通过加入凝胶基质，能够有效延长眼用药物组合物的在眼部滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜到达眼内发挥作用，从而提高生物利用度，减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。同时，通过加入适量的金属螯合剂作为稳定剂，协同加入适量的包合剂，成功的解决了加替沙星含水制剂稳定性差的问题。

在本发明的一种优选的实施方式中，上述眼用药物组合物中凝胶基质包括至少两种不同水溶性的凝胶基质。通过采用两种或两种以上不同水溶性凝胶基质的协同制备形成的眼用药物组合物，能够更加有效地延长药物在眼部滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜达到眼内发挥作用，从而提高生物利用度减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。

在本发明中所使用的凝胶基质包括但不限于卡波姆、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆、壳聚糖和海藻酸钠中一种或多种混合物，优选采用卡波姆、玻璃酸钠、泊洛沙姆与壳聚糖一种或多种混合物，更优选采用卡波姆与玻璃酸钠的混合物，其重量比例为1∶10-10∶1，优选5∶1-8∶1。

适宜浓度的卡波姆溶液在常温状态下为流动性较好的澄清透明液体，溶液粘度大，为凝胶状结构，可显著的增加眼用凝胶的滞留时间，提高生物利用度，同时卡波姆所形成的凝胶结构有一定的缓释作用，可延缓药物释放；玻璃酸钠主要增加眼用凝胶的生物粘附性，可能延长眼用凝胶在眼部的滞留时间。

在本发明所使用的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘油和甘露醇中一种或多种混合物。其中优选氯化钠、葡萄糖，更优选为氯化钠。