[发明专利]膦甲酸钠滴眼液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于眼用药领域，尤其涉及一种膦甲酸钠滴眼液、其制备方法与用途。

背景技术

单疱病毒性角膜炎是眼科常见病、多发病，也是主要致盲眼病之一。此病的特点是反复发作、迁延难愈。临床首选抗病毒药物是无环鸟苷。由于长期反复应用，易造成病毒对其产生耐药性。

膦甲酸钠(Trisodium phosphonoformate，PFA)为一种焦磷酸盐类物质，是由瑞典Astra公司于1989年研制的一种高效低毒的广谱抗病毒新药[4]，1991年美国FDA批准应用，1997年收入欧洲药典，1998年其注射剂经卫生部批准临床应用。膦甲酸钠滴眼液在临床上主要用于治疗由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)引起的角膜感染[3]。国产的膦甲酸钠注射剂在内、外、妇、儿科已广泛使用。膦甲酸钠是一新型广谱抗病毒药，主要用于巨细胞病毒性视网膜炎及耐无环鸟苷的单疱病毒性皮肤粘膜感染。临床上表现能有效控制单纯疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染，也能控制由巨细胞病毒感染所引起的视网膜炎、肺炎、脑炎、结肠炎、食管炎等。膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类物质[1]，能抑制病毒的RNA和DNA聚合酶，并能抑制HIV逆转录酶，对巨细胞病毒、单疱病毒感染有较好疗效[2，3]。

目前在临床上广泛使用的是膦甲酸钠注射剂，对抗巨细胞病毒及单疱病毒感染，其作用机制与无环鸟苷等核苷类药物的抗病毒机制不同，所以对无环鸟苷耐药的病毒仍有抑制作用。

膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，是一种小分子化合物，其在纯化过程中及放置过程中易与空气中或溶剂中的水缔合成多结晶水的水合物，故如何提高膦甲酸钠的稳定性是研究人员的一个重点研究课题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种膦甲酸钠眼用药物组合物及其制备方法，以提高膦甲酸钠眼用药物组合物的质量稳定性。

为此，在本发明的一个方面提供了一种膦甲酸钠眼用药物组合物，以组合物重量计包括膦甲酸钠1wt％～8wt％，稳定剂1wt％～10wt％，抑菌剂0.005wt％～0.1wt％，pH调节剂0.07wt％～5wt％，以及将所述膦甲酸钠眼用药物组合物配置100％的注射用水。

膦甲酸钠属于是一种小分子化合物，其在纯化过程中及放置过程中易与空气中或溶剂中的水缔合成多结晶水的水合物，本发明将膦甲酸钠制成眼用药物组合物，通过在处方中加入稳定剂，将膦甲酸钠包合，有效的阻断了膦甲酸钠在放置过程中与空气中或溶剂中的水缔合，产生副产物，增加了药物稳定性，提高了药物对贮存条件的依赖性，减小了药物由于杂质造成的对产品质量的影响和不良反应。

优选地，上述膦甲酸钠眼用药物组合物，以组合物重量计包括膦甲酸钠1wt％～5wt％，稳定剂5wt％，抑菌剂0.03wt％，pH调节剂2wt％～5wt％，以及将所述膦甲酸钠眼用药物组合物配置100％的注射用水。

在本发明中膦甲酸钠眼用药物组合物中稳定剂包括但不限于羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、环糊精中的一种、二种或二种以上的组合物。优选羟丙基-β-环糊精。

在本发明中膦甲酸钠眼用药物组合物中抑菌剂包括但不限于羟苯酯、有机贡或季铵盐中的一种、二种或二种以上的组合物。其中，抑菌剂为羟苯酯时，其为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯或羟苯丁酯中的一种、二种或二种以上的组合物；所述抑菌剂为有机汞时，其为硝酸苯汞、硫柳汞或氧氰化汞中的一种、二种或二种以上的组合物；所述抑菌剂为季铵盐时，其为苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定或聚季铵盐-1中的一种、二种或二种以上的组合物。

在本发明中膦甲酸钠眼用药物组合物中pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸中的一种、二种或二种以上的组合物。

在本发明的一种优选实施方式中，上述膦甲酸钠眼用药物组合物，以组合物重量计包括膦甲酸钠1wt％～5wt％，羟丙基-β-环糊精5wt％，羟苯乙酯0.03wt％，氢氧化钠和盐酸的混合物或碳酸氢钠和硼酸盐缓冲液的混合物2wt％～5wt％，以及余量的注射用水。在这种实施方式中以水溶性高分子材料羟丙基-β-环糊精为稳定剂，增加了药物在眼内的滞留时间，提高了药物生物利用度，从而提高了药物的药效，保证药品质量。