[发明专利]一种可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂。

背景技术

结核病的传播途径有呼吸道、消化道、皮肤和子宫，其中呼吸道是结核杆菌大众传播的主要途径。1934年 Well 就提出，肺结核病人咳嗽排除的飞沫核（痰液）含有结核杆菌，飞沫进入健康人体的呼吸道即可引起结核感染。飞沫微滴（痰液）中的结核杆菌有较强的存活能力，1969年Loudon 研究结果显示悬浮在空气中的微滴核的结核杆菌经过6h后仍有46.7-55.8%仍可存活具有感染能力，人在喷嚏时一次可喷出1-4万个飞沫，直径大于100μm的飞沫随即落地，直径1μm-10μm能在空气中悬浮数小时，并扩散至数米外，且能进入人体的气管、支气管及肺泡，引起结核杆菌感染。如1965年在美国Byrd号军舰上发生的一起结核病暴发流行，由于该舰各舱为密封再循环空气装置，舰上有一名空洞肺结核病人，结果该舰308名乘员中139人（53%）受感染，病人所在的第一舱66人中47人（71%）结核菌素反应阳性。曾有报道，在北京街道地面上每100口痰的样本中，有一份能找到结核杆菌，南京街道及电影院中结核杆菌的检出率为4%-6%，一般传染性肺结核病人在户外的吐痰率占46.4%，正常情况下结核杆菌在干燥的痰中可存活6-8月，漂浮在空中的结核杆菌保持传染性可达8-10天（Press Release WHO/2,21 May 2003）。结核杆菌的飞沫及痰液在公共场合，特别是在结核病医院及结核杆菌的家庭是难于避免的，如何阻断飞沫（痰液）中结核杆菌的传染是防控结核杆菌广泛传染的有效途径。

异烟肼对结核分枝杆菌有很强的抗菌活性，也是一种非常有效的快速结核分枝杆菌杀菌剂，但仅对半休眠菌有效，有效浓度为0.3-10μg/ml即达到非常好的抑菌及杀菌效果。但常规口服制剂较难维持气管、支气管及肺泡分泌液中达到有效或较高药物浓度，同时其抗菌活性弱于利福平，异烟肼单独抗结核杆菌可迅速产生耐药性，一般和利福平联用可产生较好效果（马丁代尔药物大典，p252），国内有专利报道将异烟肼制成气雾剂以达到提高异烟肼在气管、支气管及肺泡中的药物浓度，以达到阻断结核杆菌通过呼吸道传染的途径（中国专利，ZL93119587X），但是由于异烟肼特殊的化学结构使其在肺部很快被吸收，难于长时间维持一个有效抑菌（杀菌）药物浓度。

利福平是一种广谱杀菌剂，可通过抑制细菌的DNA依赖性RNA多聚酶干扰核酸的合成。它可杀死细胞内的微生物，对分枝杆菌，包括结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌有高度的杀菌活性，它可清除半休眠或持续状态的细菌。利福平口服有相当大的个体差异，吸收不规律，有效抑菌浓度为1-10μg/ml,是一种浓度依赖性抗菌素，一般口服制剂难于在气管、支气管及肺泡的分泌液中达到有效或较高药物浓度。利福平单独使用易于使细菌形成耐药性，所以临床上常和异烟肼合用，防止耐药性的产生(马丁代尔药物大典，p252)。同时在临床上为了防止漏服、错服，世卫组织提倡将异烟肼和利福平做成复方制剂使用，但是由于二种药物结构问题，异烟肼常常使利福平产生化学降解，降低生物活性（王曦培，王思玲等，中国药剂学杂志，2009），所以如何在异烟肼及利福平的复方制剂中解决二者的配伍禁忌有重要意义。

为了阻断结核杆菌通过呼吸道传播的途径，有学者将在肺中难于吸收的庆大霉素制成气雾剂用于鼻腔给药来杀死气管、支气管及肺泡中的结核杆菌（Chad J. Roy等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2010， p. 883–886），但源于是单一药物治疗，易诱发结核杆菌的耐药性，这样对结核杆菌导致的肺结核明显是不利的。也有学者将在肺中难于吸收的卷曲霉素制成粉雾剂来达到阻断结核杆菌通过呼吸道传播途径（Shumaila N. M. Hani等，Frontiers in Cellular a nd Infe ction M icrobi ol ogy，2012,1-11），但同样源于单一药物的治疗，易诱发结核杆菌的耐药性，这样对结核杆菌导致的肺结核明显是不利的。