[发明专利]一种左旋吡喹酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel）的制备方法。

背景技术

吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。

吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长（参见下式），反应条件也比较苛刻。

最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体。并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种环保安全性好、收率高的左旋吡喹酮的合成方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种左旋吡喹酮的合成方法，该方法采取以下合成路线：

上式中，R代表氢或烷基，步骤（2）中所述蛋白酶能够立体选择性地水解R构象的四氢异喹啉甲酰胺得到单一光学活性的R型四氢异喹啉甲酸即化合物4。

根据本发明，步骤（2）中，所述的蛋白酶可以为选自南极假丝酵母脂酶，曲霉菌蛋白酶，芽孢杆菌蛋白酶（嗜热脂肪芽孢杆菌BR388，Bacillus stearothermophilus BR388），地衣芽孢杆菌蛋白酶（地衣芽孢杆菌2709，bacillus licheniformis2709），灰色链霉菌（灰色链霉菌S106，Streptomyces griseus S106）以及糜蛋白酶中的一种或多种。

优选地，R代表氢或C1-6脂肪烃基。

根据本发明的一个优选方面，步骤（2）中，使化合物3b的外消旋体在pH7～9的缓冲液和助溶剂中，在蛋白酶存在下，于温度10～50℃下反应。

步骤（2）具体实施如下：向反应器中加入化合物3b的外消旋体和pH7～9的缓冲液，助溶剂，搅拌均匀，反应体系在温度10～50℃下加入蛋白酶启动反应，反应体系在温度10～50℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程，至转化率大于99%时停止反应，盐酸调节pH值并离心去蛋白酶，经减压浓缩去水，剩余物加入丙酮析出固体，过滤，滤饼经乙醇和水重结晶得到白色固体产物，即为化合物4。

优选地，所述的缓冲液为Tris-HCl缓冲液，所述助溶剂为选自甲醇、乙醇及二甲基亚砜中的一种或多种的组合。

优选地，步骤（2）反应的温度为20～40℃。

根据本发明的又一具体方面：

步骤（1）中，使化合物3a与氢气在Pd-C催化剂或雷尼镍催化剂存在下反应生成化合物3d，或者，使化合物3a与硼氢化钠发生反应生成化合物3b。

步骤（3）的实施过程如下：先将化合物4转化成其盐酸盐，再悬浮于四氢呋喃中，降温至0℃～5℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液，加毕，于20～25℃下反应，反应结束后，降温至0℃～5℃，加入甲醇并在0℃～5℃下滴加10wt%～15wt%的氢氧化钠溶液进行中和，加毕，升温至20～25℃进行中和反应，反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物以二氯甲烷萃取，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，去溶剂得粗产物，再经甲苯重结晶即得化合物5。