[发明专利]一种左旋吡喹酮的合成方法

权利要求书

1.一种左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：该方法采取以下合成路线：

上式中，R代表氢或烷基，步骤（2）中所述蛋白酶能够立体选择性地水解R构象的四氢异喹啉甲酰胺得到单一光学活性的R型四氢异喹啉甲酸即化合物4。

2.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的蛋白酶为选自南极假丝酵母脂酶，曲霉菌蛋白酶，芽孢杆菌蛋白酶，地衣芽孢杆菌蛋白酶，灰色链霉菌以及糜蛋白酶中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：R代表氢或C_1-6脂肪烃基。

4.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，使化合物3b的外消旋体在pH7～9的缓冲液和助溶剂中，在蛋白酶存在下，于温度10～50℃下反应。

5.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）具体实施如下：向反应器中加入化合物3b的外消旋体和pH7～9的缓冲液，助溶剂，搅拌均匀，反应体系在温度10～50℃下加入蛋白酶启动反应，反应体系在温度10～50℃下搅拌进行，HPLChsxdffxd监测反应进程，至转化率大于99%时停止反应，盐酸调节pH值并离心去蛋白酶，经减压浓缩去水，剩余物加入丙酮析出固体，过滤，滤饼经乙醇和水重4结晶得到白色固体产物，即为化合物4。

6.根据权利要求4或5所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：所述的缓冲液为Tris-HCl缓冲液，所述助溶剂为选自甲醇、乙醇及二甲基亚砜中的一种或多种的组合。

7.根据权利要求4或5所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）反应的温度为20～40℃。

8.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，使化合物3a与氢气在Pd-C催化剂或雷尼镍催化剂存在下反应生成化合物3d，或者，使化合物3a与硼氢化钠发生反应生成化合物3b。

9.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（3）的实施过程如下：先将化合物4转化成其盐酸盐或其游离形式，再悬浮于四氢呋喃中，降温至0℃～5℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液或者先加入硼氢化钠再滴加三氟化硼乙醚溶液，加毕，于20～25℃下反应，反应结束后，降温至0℃～5℃，加入甲醇并在0℃～5℃下滴加10wt%～15wt%的氢氧化钠溶液进行中和，加毕，升温至20～25℃进行中和反应，反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物以二氯甲烷萃取，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，去溶剂得粗产物，再经甲苯重结晶即得化合物5。

10.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（6）的实施过程如下：将化合物11，四氢呋喃加入反应器中，搅拌均匀，向反应混合物中分批次加入氢化钠，加完毕后，室温搅拌反应3～4小时后升温至75℃～80℃继续搅拌反应5～7小时，HPLC检测反应完全，然后将反应混合物倒入饱和食盐水淬灭反应并析出产物，过滤得固体粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到左旋吡喹酮。