[发明专利]一种洛伐他汀肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肠溶缓释制剂的技术领域，尤其涉及一种洛伐他汀肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法。它属于一种降血脂药的肠溶缓释制剂。

背景技术

心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显着、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。

目前临床应用和处在研发阶段的降脂化学药按其降脂机理和化学结构又可分为他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸鳌合剂类、多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。他汀类是目前临床应用最广、疗效最好、深受广大医生和患者好评的降血脂药，该类药物选择性抑制HMG-CoA使肝脏胆固醇合成受阻，引起细胞内胆固醇减少，反馈性调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL-C)的活性，促进血浆中LDL-C的清除，降低血浆LDL的浓度。他汀类还能改善血管内皮功能，直接抑制血管内膜和平滑肌细胞的增值，改变血液流变学特性，改善血管扩张力，改善心肌灌注和凝血功能，这是其改善甚至逆转动脉粥样硬化等心脑血管性疾病的重要机制。他汀类还能使载脂蛋白B100(apoB100)显着下降，高密度脂蛋白(HDL-C)升高。他汀类药物具有选择性好、疗效高、副作用少的特点，可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率，是目前治疗高胆固醇血症的主导药物。

洛伐他汀(Lovastatin)是世界上最早上市的他汀类药物，1987年默克公司率先将其应用于临床便引起关注，上世纪90年代初进入世界十大畅销药行列，成为世人瞩目的“重磅炸弹式药物”。我国于1996年批准上市洛伐他汀原料药及其片剂，目前已上市的制剂包括有片剂、胶囊剂、分散片和颗粒，暂时没有缓释制剂批准上市。洛伐他汀是一种体外无活性前药，在体内水解后竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用，该品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

由于洛伐他汀对肝脏具有高度选择性，通过肝脏时几乎全部药物被摄取，广泛首关代谢，水解为多种代谢产物而产生疗效，同时洛伐他汀最常见的不良反应为胃肠道不适，如将其开发成缓释制剂将会大大提高疗效和降低胃肠道不适等的不良反应，美国ANDRX公司成功研制了洛伐他汀缓释片，并于2002年6月首次在美国批准上市，商品名为采用渗透泵技术制备，其由含药片芯、隔离衣层、缓释衣层和肠溶衣层组成，缓释片在胃酸中不释放药物，在肠道中缓慢持续释放药物，减少了药物对胃的刺激性又保证了持续的有效血药浓度，大大降低了不良反应和提高了疗效。

洛伐他汀在水中的溶解度约0.5ug/ml，为高透过性低溶解性(BCS Class分类II)药物，略有引湿性，在酸性介质和光照中不稳定。口服吸收良好，但在空腹时吸收减少30％，蛋白结合率高达95％，达峰时间为2-4小时，T_1/2为3小时，83％从粪便排出，10％从尿排出。根据洛伐他汀的理化及生物药剂学的特性，在将其开发成缓释制剂时需要考虑解决溶解度、吸湿性以及酸不稳定性等影响生物利用度和质控的关键性问题。

美国专利US005916595A，提供了ANDRX公司的处方及其制备技术方法，由含药片芯、隔离衣层、缓释衣层和肠溶衣层组成，采用湿法制粒、压片制成含药片芯，然后用包隔离衣层，第二层用S100包缓释衣层，最外层用HPMCP5.5包肠溶衣层，所制得片剂为肠溶缓释片，在胃酸中不释放药物，在肠道中缓慢持续释放药物，释药时间达24小时。但缓释片与缓释微丸相比，缓释片在生产时局部的破损和缺陷会导致整个制剂的突释发生，且在消化道中释放药物时局部血药浓度较高，因此安全性比缓释微丸较差。

中国专利CN1732925A，公开了天津药物研究院发明的“一种洛伐他汀缓释微丸及其制备方法”，其中涉及发明了一种洛伐他汀缓释微丸及其制备方法，它是由载有洛伐他汀及辅料的丸芯和缓释包衣层组成，采用流化床上药和包衣的工艺制备，所制得的缓释微丸释药时间为12小时，与体外释放度相比较不具有肠溶特性且释放较快。