[发明专利]氨柔比星脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨柔比星脂质体冻干制剂及其制备方法。

背景技术

氨柔比星（amrubicin），化学名为（7S,9S）-9-乙酰基-9-氨基-7-[（2-脱氧-B-D-赤型-吡喃戊糖基）氧基]-7,8,9,10-四氢-6,11-二羟基-5,12-并四苯二酮，本品为日本住友制药株式会社开发的全合成第三代蒽环类抗生素和强有力的DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，用于非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗，于2002年在日本注册并上市。临床剂量以盐酸氨柔比星计，成人1日1次，每次45mg/m²(体表面积)，溶于20ml生理盐水或5%葡萄糖注射液中，连续3日静脉推注，然后停药3～4周，再进行下一疗程的治疗（袁永荣，常萍.肺癌用药盐酸氨柔比星[J].齐鲁药事, 2004, 23: 61）。

氨柔比星及其活性代谢物氨柔比星醇，主要通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。第I-II期临床试验确定本品的最大耐受剂量（MTD）为50mg/m²/d。第II期临床试验数据表明，本品对非小细胞肺癌的有效率达到27.9%（其中完全缓解率为1.6%），对小细胞肺癌的有效率达到了75.8%（其中完全缓解率为9.1%）（袁永荣，常萍.肺癌用药盐酸氨柔比星[J].齐鲁药事, 2004, 23: 61）。美国临床肿瘤学会2011报道：Jotte等的一项研究报告表明，氨柔比星（AMR）治疗小细胞肺癌（SCLC）与托泊替康（Topo）相比，可显著改善缓解率。AMR组生存期较长[危险比（HR）为0.88]，难治性患者亚组更是如此（HR为0.77）。

氨柔比星给药后，原型药物浓度迅速降低，其代谢物氨柔比星醇的浓度基本保持平稳。全身脏器均有药物分布，在骨髓、消化道壁细胞、皮肤、肾、肾上腺、肝脏、脾脏、肺中的药物浓度较高，心脏细胞药物浓度较低。其主要代谢器官为肝脏，代谢酶主要是羰基还原酶、NADPH-P450还原酶、NADPH氢-醌还原酶。胆汁、尿和粪便为其主要排泄渠道。（卢红阳，陈莉莉等.氨柔比星治疗小细胞肺癌研究进展[J].中国肺癌杂质, 2010, 13: 544-549）。

在临床试验和应用中，发现本品的毒副作用主要是骨髓机能抑制。其中白细胞减少和嗜中性粒细胞减少发生率都在90%以上，贫血发生率在80%以上。（袁永荣，常萍.肺癌用药盐酸氨柔比星[J].齐鲁药事, 2004, 23:61）因此，通过药物制剂技术以达到改善氨柔比星的毒副作用，增加患者的顺应性，方便临床用药已成为亟待解决的课题。

目前氨柔比星制剂方面的相关专利已有：中国专利[200610200279.3]一种痛载氨柔比星及其增效剂的抗癌药物缓释剂。研究了氨柔比星的微球制剂，该专利实施例1中指出用聚苯丙生制备的含药10%氨柔比星微球制剂体外释放可持续10～15天，小鼠皮下注射后维持释放20～30天左右。但微球制剂由于在制备过程中大量使用有机溶剂无疑造成制剂中的有机残留，可能进一步降低患者的顺应性。中国专利[201010272910.7]报道了氨柔比星冻干制剂及其制备方法等。该专利中提出影响氨柔比星稳定性的因素，主要为pH值、温度和水分，该专利将氨柔比星制备成冻干制剂并严格控制水分在0～3.5%，制备温度控制在15℃以下，pH值调节在2～5。

但是目前针对氨柔比星服药后不良反应较多，患者顺应性差而进行的研究报道较少，本发明通过改变氨柔比星给药的常规剂型，以目前在国内外尚未见报道的氨柔比星脂质体为研究对象，结合溶出度试验和毒性试验，初步显示了脂质体冻干制剂在一定程度上可以在保证药物较高体外溶出度的前提下，降低药物的毒性。

众所周知，脂质体具有低毒和良好的生物相容性，近年来，屡见文献和专利中报道以脂质体为载体的抗癌制剂，并已有产品成功上市，例如阿霉素脂质体和顺铂脂质体已在国外上市。近期，石药集团有限公司自主开发的抗肿瘤药物盐酸多柔比星脂质体注射液（商品名多美素）也已在国内成功上市，该产品的研发得到了863计划的鼎力支持。在此鼓舞下，本课题组研究开发了一种氨柔比星脂质体冻干制剂及其制备工艺，该工艺可以实现工业化生产。体外溶出度试验试验表明4小时溶出度可达到70%以上。在给以较高剂量的药物氨柔比星之后，氨柔比星脂质体冻干制剂组较对照组可有效提高大鼠存活率1倍以上。

发明内容

本发明中所述的药物氨柔比星，包含氨柔比星、盐酸氨柔比星或氨柔比星的其它成盐形式，如甲磺酸氨柔比星、醋酸氨柔比星等。