[发明专利]氨柔比星脂质体及其制备方法

权利要求书

1.一种氨柔比星脂质体，其包含氨柔比星、磷脂、胆固醇，同时包含糖和表面活性剂，所述氨柔比星脂质体为冻干制剂。

2.根据权利要求1所述的氨柔比星脂质体，其特征在于所述氨柔比星可以为氨柔比星、盐酸氨柔比星或氨柔比星的其它成盐形式。

3.根据权利要求1所述的氨柔比星脂质体，其特征在于所述磷脂包括以下一种或几种：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰二甘油。

4.根据权利要求1所述的氨柔比星脂质体，其特征在于所述表面活性剂为聚乙二醇化酯类。

5.根据权利要求1所述的氨柔比星脂质体，其特征在于所述糖选自下述一种或多种:海藻糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖，优选海藻糖。

6.根据权利要求1所述的氨柔比星脂质体，其特征在于所述的磷脂：胆固醇：聚乙二醇化酯的比例为：1:0.05～0.5:0.01～0.2。

7.根据权利要求1所述氨柔比星脂质体，其特征在于，各组分的重量比为：氨柔比星0.01%～1.2%、磷脂1%～10%、胆固醇0.001%～5%，表面活性剂0.001%～2%、糖8%～40%、硫酸铵0.003%～3%，其余为注射用水。

8.根据权利要求1所述氨柔比星脂质体，其特征在于，各组分的重量比优选为：氨柔比星0.05%～1%、磷脂2%～8%、胆固醇0.01%～3%，表面活性剂0.01%～1%、糖15%～30%、硫酸铵0.005%～2%，其余为注射用水。

9.一种制备权利要求1所述氨柔比星脂质体的方法：

（1）将二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰二甘油中的一种或几种与聚乙二醇化脂类表面活性剂和胆固醇溶于乙醇和异丙醇或叔丁醇的混和溶剂中，冷冻干燥，制备得脂相混合物；

（2）用pH 2～4的磷酸盐缓冲液配制0.05～0.5M·L^-1硫酸铵水溶液，加到脂相混合物中，在40～70℃的温度下搅拌0.5～4h，制备得空白脂质体中间体I；

（3）将步骤（2）得到的空白脂质体中间体I经微射流整粒数次，压力设定为8000～18000psi，得到粒径均匀的空白脂质体中间体Ⅱ；

（4）将步骤（3）得到的空白脂质体中间体Ⅱ进行柱层析，采用糖浓度为0.5～1M·L^-1，pH为2～4的磷酸盐糖溶液进行洗脱，用于置换脂质体外相中的硫酸铵，得空白脂质体溶液；

（5）按照权利要求7或8所述的药物浓度，制备得20～100mg/ml的氨柔比星或盐酸氨柔比星注射用水溶液，于空白脂质体溶液中20～40℃下孵化0.5～1h，得氨柔比星脂质体溶液；

（6）将步骤（5）得到的氨柔比星脂质体溶液经0.22μm滤膜过滤除菌，按适当规格进行灌装；

（7）将步骤（6）所得灌装好的脂质体溶液进行冷冻干燥，加塞、密封得氨柔比星脂质体冻干粉针。

10.权利要求9所述的制备方法，其中步骤（1）中所述的乙醇和异丙醇或叔丁醇的混合溶剂，其特征在于：乙醇与异丙醇或叔丁醇的比例范围为10:90～90:10。

11.权利要求9所述的制备方法，步骤（4）中所述的糖溶液如权利要求5所述，优选海藻糖溶液。

12.权利要求9所述的制备方法，步骤（7）中所述的冷冻干燥条件为预冻温度为-30～-40℃，预冻时间为1～4h，冷冻干燥时，真空泵压力为10～20pa，冷冻温度为-20～-30℃，冷冻时间为7～15h。

13.权利要求9所述的制备方法，步骤（2）、（4）中所述的pH调节剂优选但不限于磷酸盐缓冲液。