[发明专利]3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的三种新晶型：晶型I、晶型II和晶型III，及其制备方法。 

背景技术

癫痫是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据统计，癫痫患者约占世界人口的0.5%-1%，目前所使用的药物仅能部分缓解癫痫患者的病情。3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚是一种GABA激动剂丙泊酚的衍生物。结构式由式I所示。 

式I3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的结构式 

研究发现，3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚对GAGA受体具有很强的亲和力，并且具有GABA激动作用，还能拮抗NMDA受体，调节慢Ca²⁺通道的Ca²⁺内流，还对海人藻酸引起的兴奋性毒性具有保护作用[1]，其抗氧化作用明显强于丙泊酚，具有较强的脑保护作用[2]。而且3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚并不会导致患者意识丧失，对治疗各种不同类型的癫痫患者具有重要的临床应用价值，是一个非常有前途的药物。 

目前对3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的研究主要关注于化合物的合 成和药理活性方面，文献[2，3]报道了3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的合成方法，并未涉及晶型问题；专利（申请号：201010160034.9）主要陈述其在制药癫痫药物中的应用及相应的药物组合物，并未对晶型进行相应研究。 

本发明包括无水物、一水合物和1,4-二氧六环溶剂化物的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的新晶型。多晶型是同一药物分子因晶体排列与填充方式的不同，以不同晶体形式存在的现象。由于同一药物不同多晶型之间存在显着理化性质差异，如溶解度、溶出速度、生物利用度、稳定性、流动性、抗压缩性等机械性能，所以研究固体药物的多晶型就成为药物研发过程中不可忽视的重要研究内容之一。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了三种新型的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型，晶型I、II和III。本发明的晶型I对光、湿、热及其在水中的稳定性要优于晶型II。本发明还分别提供的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I、II、III的制备方法。 

本发明提供了一种3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I，该晶型I属于正交晶系，晶胞参数为α=β=γ=90.00°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z=8。 

其中，所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ=10.22、15.83、17.04、17.78、19.18、19.68、20.12、26.47和31.35度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2。 

本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于有机溶剂中；（2）采用蒸发法除去溶剂；（3）将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I。其中所述的有机溶剂选自下述溶剂的单一溶 剂或由下述溶剂组成的混合溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚和正己烷。 

步骤（1）中，所述3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚可为本领域中各种形式的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚，该原料可以在市场上购买到。 

步骤（1）中，所述有机溶剂的用量没有特殊要求，只要能够完全溶解3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚即可。 

步骤（1）中，当所述的有机溶剂为混合溶剂时，该混合溶剂优选由2种溶剂组成，两种溶剂的体积比优选为1:4-4:1。 

步骤（1）中，所述的单一溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚；所述的混合溶剂优选为乙醇和正己烷、丙酮和正己烷，或乙腈和正己烷，其中乙醇、丙酮或乙腈与正己烷的体积比优选为4:1～1:4，所述的溶解温度为15～40℃，更优选20～30℃。 

步骤（2）中，所述蒸发法的蒸发温度优选为25～60℃，更优选为25～40℃。