[发明专利]一种盐酸羟吗啡酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明药物化合物技术领域，更具体地说，涉及一种羟吗啡酮的合成方法。

背景技术

盐酸羟吗啡酮是一种有效的半合成的阿片类镇痛药，用于缓解中度至重度的疼痛，可以制成注射剂，栓剂，片剂或延时释放片剂等剂型。能得到高纯度的羟吗啡酮及其盐的合成工艺是很必要的。

已知的合成羟吗啡酮的方法都是以罂粟中分离出来的蒂芭茵为起始原料，经过氧化氢化得到羟考酮，再脱甲基得到羟吗啡酮。但是由于现有合成工艺的局限，羟考酮中含有氢化不完全的α，β不饱和酮，这种不饱和酮结构的化合物具有潜在的基因毒性。现有的脱甲基的方法为氢溴酸法和蛋氨酸法，其中氢溴酸法反应不完全，产品的外观和纯度较差；美国专利US5071985中用蛋氨酸脱甲基得到了羟吗啡酮，但没有对其中的α，β不饱和酮进行控制。CN101652371A中对α，β不饱和酮进行控制了控制，但氢化的温度太高，易产生新的杂质。

发明内容

本发明提供了一种生产高纯度（α，β不饱和酮低于5ppm）盐酸羟吗啡酮的方法，同时，避免了新的杂质产生。

本发明的目的是提供一种高纯度盐酸羟吗啡酮的合成方法。

具体地说，本发明提供了一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，包括如下步骤：

1）以盐酸羟考酮为起始原料，与碱反应，得到羟考酮：

这里，盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1-2；

2）羟考酮与氨基酸在酸性溶液中进行脱甲基反应，得到羟吗啡酮：

这里，羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1-2；所述的酸性溶液为水、氢溴酸、硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一种或两种及两种以上的混合物；

3）羟吗啡酮与催化剂在酸性条件下进行氢化反应，从而到达纯化的羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.05-0.5，催化剂选自钯、镍、铂、钯碳或均相催化剂【HC-402-2型加氢催化剂（合成方法见CN88105065.2）】；所述的酸性条件是指在硝酸、硫酸、盐酸、冰醋酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一种存在的条件下；

4）纯化的羟吗啡酮在溶剂中，与氯化氢进行成盐反应，从而得到盐酸羟吗啡酮：

这里，羟吗啡酮与氯化氢的摩尔比为1：1-2；所述的溶剂为水，或C1-C8的醇，酯，醚，酮，或酰胺。

在本发明的实施方案中，所述步骤1）中盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1.2-1.8；碱为氨水，氢氧化钠或氢氧化钾。优选地，所述步骤1）中盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1.6，碱为氨水。

在本发明的实施方案中，所述步骤2）中羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1-1.6；所述的氨基酸为蛋氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，或色氨酸中的一种；所述的酸性溶液为水、氢溴酸、甲磺酸中的一种或者两种及两种以上的混合物。优选地，所述步骤2）中羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1.3；所述的氨基酸为蛋氨酸；所述的酸性溶液为甲磺酸、或水、或者两者的混合物。更优选地，所述步骤2）中蛋氨酸为L型蛋氨酸，所述酸性溶液为甲磺酸。

在本发明的实施方案中，所述步骤3）中羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.08-0.2，催化剂为钯碳，所述的酸性条件是指在盐酸或冰醋酸存在的条件下。优选地，所述步骤3）中羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.1，催化剂为10%的钯碳，所述的酸性条件是指在盐酸存在的条件下。

在本发明的实施方案中，所述步骤4）中纯化的羟吗啡酮与盐酸的摩尔比为1：1.2；溶剂为水或丙酮，优选地为水。

在本发明的实施方案中，所述步骤1）中反应的温度为0-30℃，优选5-10℃。

在本发明的实施方案中，所述步骤2）中的反应温度为0-80℃，反应时间为16-24小时。

在本发明的实施方案中，所述步骤3）中催化氢化的温度为0-60℃，氢化的压力为0.5-40MPa。

在本发明的实施方案中，所述步骤3）反应时间为2-8小时。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，包括如下步骤：

1）制备羟考酮

将盐酸羟考酮加入纯化水，搅拌溶解后，降温至5-10℃搅拌1小时。加入氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾，搅拌2小时，静置1小时，滤集固体，55℃减压干燥6小时得到羟考酮；

这里，盐酸羟考酮与纯化水的重量百分比为1:5；盐酸羟考酮与氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾的摩尔比为1:1.6；

2）羟吗啡酮的合成