[发明专利]一种盐酸羟吗啡酮的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，包括如下步骤：

1）以盐酸羟考酮为起始原料，与碱反应，得到羟考酮：

这里，盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1-2；

2）羟考酮与氨基酸在酸性溶液中进行脱甲基反应，得到羟吗啡酮：

这里，羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1-2，所述的酸性溶液为水、氢溴酸、硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一种或两种及两种以上的混合物；

3）羟吗啡酮与催化剂在酸性条件下进行氢化反应，从而得到纯化的羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.05-0.5；催化剂选自钯、镍、铂、钯碳或均相催化剂；所述的酸性条件是指在硝酸、硫酸、盐酸、冰醋酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一种存在的条件下；

4）纯化的羟吗啡酮在溶剂中，与氯化氢进行成盐反应，从而得到盐酸羟吗啡酮：

这里，羟吗啡酮与氯化氢的摩尔比为1：1-2；所述的溶剂为水，或C1-C8的醇、酯、醚、酮、酸或酰胺。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1）中盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1.2-1.8，优选地为1：1.6；所述的碱为氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾，优选地为氨水。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2）中羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1-1.6，优选地为1：1.3；所述的氨基酸为蛋氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、或色氨酸中的一种；所述的酸性溶液为水、氢溴酸、或甲磺酸中的一种或者两种及两种以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤3）中羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.1；催化剂为钯碳；所述的酸性条件是指在盐酸或冰醋酸存在的条件下。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤4）中羟吗啡酮与氯化氢的摩尔比为1：1.2；所述的溶剂为水或丙酮。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2）中氨基酸为L-蛋氨酸；所述的酸性溶液为甲磺酸。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1）中反应的温度为0-30℃，优选5-10℃。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2）中的反应温度为0-80℃，反应时间为16-24小时。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤3）中催化氢化的温度为0-60℃，氢化的压力为0.5-40MPa。

10.一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，包括如下步骤：

1）制备羟考酮

将盐酸羟考酮加入纯化水，搅拌溶解后，降温至5-10℃搅拌1小时，加入氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾，搅拌2小时，静置1小时，滤集固体，55℃减压干燥6小时得到羟考酮；

这里，盐酸羟考酮与纯化水的重量百分比为1:5；盐酸羟考酮与氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾的摩尔比为1:1.6；

2）羟吗啡酮的合成

将丙氨酸和氢溴酸、缬氨酸和甲磺酸、亮氨酸和水、异亮氨酸和氢溴酸、L-蛋氨酸和甲磺酸、脯氨酸和纯化水、苯丙氨酸和氢溴酸、或者色氨酸和甲磺酸置于反应器，20-80℃搅拌溶解后，搅拌下加入羟考酮，保温反应16-24小时，停止反应；

将反应液倒入冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得羟吗啡酮；

这里，羟考酮与丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、L-蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、或者色氨酸的摩尔比为1:1.3；

3）羟吗啡酮的氢化

氢化釜中加入步骤2）得到的羟吗啡酮，加入纯化水，加入适量硝酸、硫酸、盐酸、冰醋酸、或磷酸使固体溶解；加入催化剂（例如5%或10%的钯碳、兰尼镍、或均相催化剂），在0.5-40Mpa，0-60℃的条件下氢化反应2-8小时；滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得到纯化的羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与纯化水重量比为1:10；羟吗啡酮与催化剂的重量比为1:0.1；

4）盐酸羟吗啡酮的制备

反应釜中加入纯化的羟吗啡酮，加入乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水，溶解后，搅拌下加入浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水洗涤滤饼，55℃减压干燥后得盐酸羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水的重量比为1:7.5；羟吗啡酮与浓盐酸的摩尔比为1:1.2。