[发明专利]一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药品制剂领域，具体涉及一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸伊立替康(1rinotecan，CPT-11)是半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶I(Topo I)的抑制剂。伊立替康与其活性代谢产物SN-38通过与DNA-Topo-1复合体的稳定结合引起DNA单链的断裂，使DNA产生不可逆的损伤而死亡。伊立替康是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶耐药病例仍有效，而且具有很广的抗肿瘤谱。I期、Ⅱ期临床研究结果表明，该药对化疗抗拒性肿瘤，如非小细胞肺癌、卵巢癌和宫颈癌有肯定疗效；另外它对胃癌、恶性淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、乳腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胰腺癌也有一定疗效。

目前，国内上市的产品为盐酸伊立替康的注射剂，该药抗癌活性强，但不良反应亦较多，常见不良反应为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻，白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小板减少，脱发和乙酰胆碱能综合症，这些不良反应大大限制了该药在临床上的使用。

纳米制剂技术在药物研究中的应用正是基于它能改变药物在制剂中的存在状态而使药物表现出缓控释性、靶向性，从而提高药物疗效、降低药物的毒副作用等。纳米制剂技术在药物研究中的应用大致可分为二方面，一是纳米药物粒子的制备，例如纳米结晶技术、超细粉碎(纳米级)技术等，使药物的粒径在1000nm以下；二是纳米药物载体的制备，纳米载药系统(nanoparticle delivery system，NDS)，使用于载药的载体尺寸在纳米级。由于肿瘤血管间隙可达到100-780nm，正常血管内皮细胞之间的间隙通常在2nm左右。静脉注射给药后，纳米制剂可有效穿透肿瘤区的血管，聚集在肿瘤区，更好发挥疗效，成为国际药剂学界研究的热点领域。大量的研究表明它在肿瘤治疗领域具有潜在的应用价值。

为使盐酸伊立替康更好发挥临床疗效，提高其抗肿瘤活性和稳定性，降低其毒副作用，国内外药学工作者致力于盐酸伊立替康新型给药系统的研究和开发。中国专利申请公开CN1994279A、CN101953792A、CN102485213A、CN102271659A均公开了伊立替康脂质体及其制备方法。中国专利申请公开CN102697720A公开了盐酸伊立替康脂质纳米粒注射剂及其制法。

发明内容

技术问题

本申请的发明人发现：已公开的脂质体以混悬液形式存在时长期贮存稳定性差，脂质体易聚集，药物易泄漏；若将其制成冻干粉，在冻干过程中势必会造成包封率的下降，故在临床应用中仍存在较大问题。另外，已公开的脂质体的制备方法也不适合工业化生产。由于盐酸伊立替康为水溶性药物，采用常规制备方法将其包封入脂质纳米粒中包封率较低。因此，对于盐酸伊立替康这个特定的药物来说，必须针对其临床应用及工业化生产的要求，寻找特定的制剂及制备工艺，以实现提高疗效、降低毒副作用的目的。

技术方案

为解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明人进行了广泛深入的研究，最终得到本发明。

本发明的目的之一是为临床提供一种稳定的盐酸伊立替康组合物，所述盐酸伊立替康组合物解决了现有制剂稳定性差、药物易泄漏、包封率低的问题，而且临床使用方便，能大大提高盐酸伊立替康的抗肿瘤作用，降低其毒性。

为了实现上述发明目的，本发明提供了一种盐酸伊立替康组合物，其包括空白脂质纳米制剂、盐酸伊立替康溶液和pH调节溶液，所述空白脂质纳米制剂、盐酸伊立替康溶液和pH调节溶液各自独立包装，临床使用前将三种组分混合孵育通过主动载药制成临床载药纳米制剂。本发明采用三种成分独立包装的设计，贮存过程中药物并未载入脂质纳米制剂中，故该制剂不存在现有制剂药物易泄漏的问题，大大提高了该制剂的稳定性；临床使用前，将三种成分混合孵育制成载药纳米制剂，临床使用简单方便。

所述的空白脂质纳米制剂是指不含药物活性成分的脂质纳米制剂，它作为用于主动载药的药物脂质纳米制剂的载体。对于所述空白脂质纳米制剂没 有特殊限制，只要其可以作为用于主动载药的药物脂质纳米制剂的载体即可，例如可以为中国专利申请公开CN101953792A、CN101890170A中公开的空白载体。

优选地，所述空白脂质纳米制剂包含磷脂、胆固醇、离子梯度调节剂和修饰材料。