[发明专利]一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法

权利要求书

1.一种盐酸伊立替康组合物，其特征在于：其包括空白脂质纳米制剂、盐酸伊立替康溶液和pH调节溶液；所述空白脂质纳米制剂、盐酸伊立替康溶液和pH调节溶液各自独立包装，临床使用前将三种组分混合孵育通过主动载药制成临床载药纳米制剂；所述空白脂质纳米制剂包含磷脂、胆固醇、离子梯度调节剂和修饰材料；

所述离子梯度调节剂选自柠檬酸、硫酸铵、硫酸铜、钙离子载体A23187、磺丁基醚-β-环糊精和六磷酸肌醇中的一种或多种；所述离子梯度调节剂的浓度范围为50-400mM，pH为3-6；

所述修饰材料选自聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、精氨酸甘氨酸天冬氨酸序列修饰的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和叶酸修饰的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种,其中聚乙二醇的分子量选自1000-5000；

所述空白脂质纳米制剂通过下述方法制备：称取配方量的磷脂、胆固醇、修饰材料溶于适量乙醇得有机相，将其注入到含梯度调节剂的水相中高速搅拌，经超声、高压均质或挤出，形成空白脂质纳米制剂；在制备空白脂质纳米制剂时，在含离子梯度调节剂的水相中加入选自蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、麦芽糖中的一种或多种作为冻干保护剂，将所得的空白脂质纳米制剂冷冻干燥进一步制备成其冻干粉；

其中，所述空白脂质纳米制剂中胆固醇与磷脂的重量比为1:2-1:25；所述修饰材料用量按摩尔百分比计为所述磷脂用量的1-10％；冻干保护剂的用量按磷脂的重量比计算，1份磷脂加0.1－4份冻干保护剂。

2.如权利要求1所述的盐酸伊立替康组合物，其特征在于：临床使用时，在空白脂质纳米制剂中加入盐酸伊立替康溶液，混合均匀，再加入pH调节溶液将其pH调节到7.0-8.0，在高于脂质相转变温度的温度下孵育10min-1h，即得盐酸伊立替康临床载药纳米制剂。

3.如权利要求1所述盐酸伊立替康组合物，其特征在于：所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰甘油、鞘磷脂、心磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和氢化卵磷脂中的一种或多种。

4.如权利要求1所述盐酸伊立替康组合物，其特征在于：所述盐酸伊立替康与磷脂的重量比为1:5-1:25。

5.如权利要求1所述盐酸伊立替康组合物，其特征在于：所述盐酸伊立替康与磷脂的重量比为1:10-1:20。

6.如权利要求1所述盐酸伊立替康组合物，其特征在于：所述空白脂质纳米制剂中胆固醇与磷脂的重量比为1:2-1:10。

7.如权利要求1所述盐酸伊立替康组合物，其特征在于：所述pH调节溶液为选自碳酸钠溶液、磷酸氢二钠溶液和氢氧化钠溶液中的一种或多种。

8.一种权利要求1-7中任一项所述的盐酸伊立替康组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：制备所述空白脂质纳米制剂，配制盐酸伊立替康溶液和pH调节溶液，并将三种组分各自独立包装，临床使用前将三种组分混合孵育通过主动载药制成临床载药纳米制剂。

9.一种提供稳定的盐酸伊立替康组合物的方法，所述盐酸伊立替康组合物包括空白脂质纳米制剂、盐酸伊立替康溶液和pH调节溶液，其特征在于：所述方法包括将权利要求1-7中任一项所述盐酸伊立替康组合物中的空白脂质纳米制剂、盐酸伊立替康溶液和pH调节溶液各自独立包装，临床使用前将三种组分混合孵育通过主动载药制成临床载药纳米制剂。