[发明专利]一种12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的半合成方法

说明书

技术领域

   本发明涉及医药合成领域，涉及一种由12-脱氧佛波醇-13-十六碳酸酯半合成12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯（12-deoxyphorbol 13-phenylacetate，DPP）的方法。

背景技术

艾滋病 (AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒 (HIV) 引起的一种致死传染性疾病。截至2011 年底，据统计仅中国艾滋病病人为 15.4 万人。艾滋病的防治任务依旧任重道远。由 FDA 批准临床使用的多种抗 HIV 药物配伍组成的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART，即“鸡尾酒疗法”) 为目前掌握的最有效的抗艾滋病方法，该方法可以成功地降低患者血浆中 HIV 病毒的水平，使之达到不被检测到的程度。然而，总有少量病毒隐藏在免疫系统的 T 细胞中，治疗药物不能处理这些潜伏的病毒，因此当治疗中断时经常出现病毒的反弹，这也是艾滋病无法根治的最大障碍。

研究人员发现，从大戟属植物Euphorbia poissonii中分离得到的巴豆烷型二萜化合物12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯 (DPP, 1) 与鸡尾酒疗法联合使用有望根治艾滋病。12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯 (DPP, 1)有两种功效，首先，它能促使体细胞减少分泌艾滋病病毒受体，使艾滋病感染率下降；其次，它可以逼出隐藏在免疫细胞内的艾滋病病毒，再使用鸡尾酒疗法中的各种抗艾滋病药物，人类就有可能最终根治艾滋病。

目前，12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯 (DPP, 1)具虽有很好的活性及应用前景，但是在研究其作用机理和治疗功效时，需要大量来源，目前其来源主要是从大戟属植物中分离得到，但由于天然含量很低，而且分离出纯净的单体也很困难（12-脱氧佛波醇-13-乙酸酯在Euphorbia poissonii中的含量为15-100 ug/g），国际市场供不应求，限制了12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的开发与应用。虽然许多学者已经开始着手通过微生物工程技术解决12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的供给问题，但目前尚无满意的结果。从20世纪90年代后期开始，众多化学家致力于12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的全合成工作，但进展缓慢，这很大程度上是由于这一化合物复杂的结构因素。尤其是全合成的步骤长达40到60步，产率只有0.3 %，因而至今没有得到实际的应用。2008年美国斯坦福大学的 Paul A.Wender 等人利用巴豆种子提取植物油中佛波醇 (Phorbol) 为原料，通过五步反应实现了12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的半合成，但产率只有14 %。12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的来源仍然是一个亟待解决的重要社会问题。

而本人在研究中发现，12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的类似物12-脱氧佛波醇-13-十六碳酸酯在自然界含量较高，占新鲜狼毒大戟根部的0.03%。而狼毒大戟广泛分布于东北、内蒙古、河北和河南等省区，资源丰富，可以满足12-脱氧佛波醇-13-十六碳酸酯的来源。如果能以其为原料半合成12-脱氧佛波醇-13-乙酸酯，对增加其市场供应，研究其作用机理和治疗功效，开发治疗艾滋病新药具有重大意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种最终产品制备方法简单、收率高、成本低的由12-脱氧佛波醇-13-十六碳酸酯半合成12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种12-脱氧佛波醇-13-乙酸酯的半合成方法，依次包括如下步骤：

（1）20位羟基保护步骤：以12-脱氧佛波醇-13-十六碳酸酯（式2）为原料，用RCl保护20位羟基，得到中间体（式3）。

（2）水解步骤：在醇溶剂和碱催化作用下，将中间体（式3）13位的十六酰氧基水解为羟基，得到中间体（式4）。

（3）酰化步骤：在苯乙酰化试剂作用下，将中间体（式4）的13 位羟基酰化，得到中间体（式5）。

（4）脱保护步骤：将中间体（式5）在催化剂下，脱去20位的羟基保护基，得到目标产物12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯（式1）。

 

2、上述12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的半合成方法中，所述步骤1中用RCl保护20位羟基步骤，其中R选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、甲基二苯基硅基、二甲基苯基硅基。

3、上述12-脱氧佛波醇-13-苯乙酸酯的半合成方法中，所述步骤2中催化剂选自氢氧化钾，氢氧化钠，乙酸钠，三乙胺，甲醇钠。