[发明专利]一种注射用盐酸吉西他滨及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种注射用盐酸吉西他滨及其制备方法。

背景技术

盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)是1983年美国Eli Lilly公司合成的一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗肿瘤药物。在细胞内可代谢为三磷酸化合物，阻止DNA合成。1995年在瑞典、荷兰、芬兰和南非上市，被批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，现FDA的肿瘤药物咨询委员会已推荐本品用于晚期和转移性非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，也是目前治疗晚期胰腺癌的金标准，它具有作用机制独特、抗瘤谱广、高缓解率、延长生存期和毒性反应低等优点，与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。特别是其能有效延长病人的生命，提高病人生存质量。

盐酸吉西他滨的化学名称为（+）2ˊ-脱氧-2ˊ，2ˊ-二氟胞嘧啶盐酸盐，为白色结晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿和丙酮中几乎不溶。经破坏性试验研究发现，盐酸吉西他滨在光照、酸、碱、高温及氧化条件均有不同程度的破坏，以氧化破坏降解最为明显，其次是高温和碱破坏，光照及酸破坏降解较小。为了提高盐酸吉西他滨在注射剂中的稳定性，现有技术的普遍解决手段是通过筛选合适的附加剂及用量来避免有效成分的降解。CN101564381A公开了一种注射用盐酸吉西他滨，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。其制备方法为：取甘露醇与醋酸钠，加注射用水溶解，再加入盐酸吉西他滨，搅拌溶解调pH至2.7～3.3之间，定容，经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，装盘，冻干，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。然而，该制剂中辅料的用量太大，导致活性成分的含量相对较低，最低可至16.5%，显著降低了单位制剂的疗效。CN101606947A公开了一种盐酸吉西他滨组合物，由盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量组成，且采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至-42～-38℃，放入灌装好的药品，保温3h，开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-22～-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h，干燥箱温度以1℃/min速度升温至8～12℃，保温3～5h，再以2℃/min速度升温至34～36℃，保温10h，即得。该冻干粉针剂的生产需要按照特定合成及精制工艺制备的盐酸吉西他滨作为原料，限制了该制剂的大规模生产。CN102144981A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5-9份。其冷冻干燥分预冻阶段、一次干燥阶段及二次干燥阶段3个阶段。该冻干粉针剂虽然具有工艺路线简单，冻干时间短，操作方便的优点，然而由于增加了乳糖作为附加剂，容易在生产中引入残余蛋白和杂糖等有关物质带来的过敏原，制剂的安全性得不到保障。

发明内容

鉴于现有技术的不足，为了提高盐酸吉西他滨的稳定性，同时延长体内药效，减少病人频繁用药的痛苦，本发明的目的在于提供一种质量稳定、缓慢释放的注射用盐酸吉西他滨及其制备方法。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

一种注射用盐酸吉西他滨，由包含如下重量份的组分配制成乳化液冻干而成：

盐酸吉西他滨    1份

聚乳酸-羟基乙酸 10～50份

明胶            1～2份。

本发明的目的还可以这样实现：

上述的注射用盐酸吉西他滨，优选地，由包含如下重量份的组分配制成乳化液冻干而成：

盐酸吉西他滨    1份

聚乳酸-羟基乙酸 20～30份

明胶            1.5～1.8份。

上述的注射用盐酸吉西他滨，进一步优选地，由包含如下重量份的组分配制成乳化液冻干而成：

盐酸吉西他滨    1份

聚乳酸-羟基乙酸 23～25份

明胶            1.6～1.7份。

所述的聚乳酸-羟基乙酸的分子量为6000～20000。

所述的聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为75/25。

本发明的第二个目的是提供一种上述注射用盐酸吉西他滨的制备方法，包括如下步骤：