[发明专利]SENP1小分子抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学治疗学领域，具体来说，涉及一种SENP1小分子抑制剂及其在制备治疗前列腺癌药物中的应用。

背景技术

前列腺癌是危害男性健康的首要恶性肿瘤之一，居男性癌症死亡率第二位。前列腺癌发病率及死亡率在不同地区、不同经济状况的国家有一定差异。美国癌症研究所发表的一项研究报告表明，美国前列腺癌发病比例从1980年初的1‰增加到近年来的2.5‰，且发病出现年轻化趋势。随着人口老龄化、工业化发展和环境的污染，我国在前列腺癌的发生率和死亡率已呈明显上升趋势，严重威胁着社会的发展和人民的健康。发现针对前列腺癌的治疗靶点以及研发作用于这些靶点的抗癌药物对降低前列腺癌发病率、提高病人生存质量、降低死亡率都具有十分重要的意义。

蛋白质是生命活动的物质基础，是生物体结构和功能的基本单位。生物体内蛋白质的正确折叠和空间构象的正确形成决定了蛋白质的正常生物学功能，而蛋白质翻译后修饰对这个过程中发挥着重要的调节作用。因为翻译后修饰使蛋白质的结构更为复杂，功能更为完善，调节更为精细，作用更为专一，并且细胞内的许多蛋白质的功能也是通过动态的蛋白质翻译后修饰来调控的。蛋白质翻译后修饰是一个复杂的过程，目前在真核生物中有20种以上的修饰类型，常见的包括磷酸化、乙酰化、泛素化、脂基化、甲基化、糖基化以及近年来发现的SUMO化。

2004年，以色列科学家A.Ciechanover,A.Hershko和美国科学家O.Rose因为揭示了泛素调节的蛋白质降解机理，获得了诺贝尔化学奖。泛素(ubiquitin)是一种在真核生物中普遍存在的由76个氨基酸组成的小蛋白，在一系列特定酶（激活酶E1、结合酶E2以及连接酶E3）的催化作用下，一个或多个泛素分子通过共价结合的方式结合到底物蛋白的赖氨酸残基上，形成多聚泛素链，从而被26S蛋白酶体识别，介导蛋白质降解。

近年来，几种小的类泛素蛋白(ubiquitin-like proteins)陆续被发现，它们在生物进化过程中高度保守，其三维结构及生化修饰过程与泛素类似，但并不介导蛋白酶体依赖的蛋白质降解过程，其中SUMO(small ubiquitin-related modifier)是最受瞩目的一类。到目前为止，已经证实可以被SUMO修饰的底物蛋白有1000多种，如雄激素受体(androgen receptor，AR)、转录因子c-Jun、拓扑异构酶II(Topoisomerase II)、组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)、RanGAP1、STAT5及p53等。SUMO化(SUMOylation)修饰作为一种重要的蛋白质翻译后修饰，由于其修饰的底物蛋白的多样性，因此在细胞内具有多种生物学功能，广泛参与转录因子活性调节、发育、细胞生长分化、DNA损伤修复、核质转运、信号转导和细胞周期调控等过程，与许多人类重大疾病密切相关。与泛素化途径类似，SUMO化也是一个多步骤的过程，包括成熟、激活、结合和连接。SUMO的前体是没有活性的，其必须经酶解切除C末端几个氨基酸暴露出双甘氨酸残基才能成为成熟的SUMO。成熟的SUMO通过特定的SUMO化酶的催化(活化酶E1、结合酶E2-UBC9以及连接酶E3)，SUMO的C端甘氨酸残基可以和被修饰底物蛋白特定位置上的赖氨酸残基的ξ-氨基连接形成异肽键，最终完成底物蛋白的SUMO化。